Điều trị triệu chứng đau trong bệnh thần kinh ngoại biên đái tháo đường
PGS.TS Nguyễn Thị Nhạn
Đau do TK ở bn ĐTĐ thường gặp là đau hai bàn chân và cẳng chân, nhất là về đêm
Do tổn thương TK xa gốc đối xứng.
Làm bệnh nhân mất ngu,̉
Ả̉nh hưởng đến chất lượng sống.
Do vậy, mục tiêu điều trị là phải làm giảm triệu chứng đau >30%, tăng chức năng dẫn truyền TK;
Điều quan trọng là phải cân bằng giữa giảm đau với tác dụng phụ của thuốc
10. ĐAU DO THẦN KINH LÀ GÌ?
Đau do tổn thương nguyên phát hay rối loạn chức
năng hệ thống thần kinh
Đặc hiệu:
Nóng rát, tê bì, đau nhói
15. PAIN:
An unpleasant sensory and
emotional experience
associated with actual or
potential tissue damage, or
described in terms of such
damage.
16. Primary afferent nociceptors convey
noxious information to projection
neurons within the dorsal horn.
A subset of these projection neurons
transmit information to the
somatosensory cortex via the
thalamus, providing information about
the location and intensity of the
painful stimulus.
Other projection neurons engage the
cingulate and insular cortices via
connections in the brainstem
(parabrachial nucleus) and amygdala,
contributing to the affective
component of the pain experience.
This ascending information also
accesses neurons of the rostral ventral
medulla and midbrain periaqueductal
gray to engage descending feedback
systems that regulate the output from
the spinal cord.
Pain Pathways: Basics
17. the comorbidity between pain and
depression
Doan L et al. Neuroplasticity underlying the comorbidity of pain and
depression Neural Plast. 2015;2015:504691. doi:
10.1155/2015/504691. Epub 2015 Feb 25
Alterations in modulatory neuropeptides NE,
5HT, DA and alterations in glutamate signaling
play a role in pain and depression
• 60% of patients with depression have
chronic pain
• 18-85% of patients with chronic pain have
depression
18. Dưới điều kiện bình thường
1.Bình thường, đau được chuyển bởi sợi Tk nhỏ: sợi delta A và C
2. Sờ và sự cảm nhận của cơ thể được mang bởi sợi lớn beta A
19. Tăng nhạy cảm trung ương do:
1. Nhạy cảm hóa qua trung gian các thụ thể Glutamate/NMDA
2. Loại bỏ ức chế: Theo đường neuron trung gian và ức chế đi uống
3. Hoạt hóa các DTK đệm nhỏ: tăng cảm giác đau (morphin)
20. Phân loại đau
Đau đầu
(migraine)
Câp Mạn tính
ĐAU
Nhận cảm đau
Hổn hợpTK tự động TK tạng
Bệnh TK ĐTĐ
Đau TK sau herpes
Đau rễ TK
Đau do K
Đau cột
sống lưng
Viêm khớp
dạng thấo
Đau DTK mặt
HC ruột kích thích/IBS
Viêm tụy cấp,
Đau bàng quang
Đau ngực không do tim
H/c đau bụng
Tổn thương sau
phẩu thuật, đỏ da
TK cơ thể
IBS/Irritable Bowel Syndrome
21. KIỂU ĐAU THEO TÂM SINH LÝ XÃ HỘI
Gatchel RJ, Peng YB, Peters ML, et al.. Psychol Bull. 2007;133:581-624.
Yếu tố tâm lý
Yếu tố sinh học/vật lý
Yếu tố xã hội
ĐAU MẠN
22. Mục tiêu điều trị
Giảm đau > 30%
Tăng chức năng dẫn truyền TK
Phải cân bằng giữa giảm đau với tác dụng
phụ của thuốc
23. Điều cần thiết bệnh nhân phải
được trang bị (hộp dụng cụ)
Sự phục hồi
Tự chăm sóc
và điều trị
Thuốc
Sự hiểu biết
Dinh dưỡng
24. Điều cần thiết bệnh nhân phải được trang bị (tt)
Mặc dù THUỐC có thể giúp bạn, nhưng không phải
đau nào cũng dùng được cả.
Do vậy điều quan trọng chú ý rằng THUỐC chỉ là một
dụng cụ trong hộp dụng cụ của bạn.
Dụng cụ khác của bạn có thể gồm:
Sự hiểu biết,
Dinh dưỡng,
Phục hồi chức năng
Tập luyện thể dục,
Điều quan trọng nhất là phải có ký năng tự điều trị (Tự theo dõi, điều
nhịp, thư giãn, tự học hỏi và nắm thông tin)
25. ĐIỀU TRỊ ĐAU DO THẦN KINH
Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
LÀ PHẢI DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH
26. ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH
1. Điều chỉnh glucose máu theo mục tiêu.
Chọn thuốc:
Nếu ĐTĐ týp 1A hoặc LADA: Tiêm insulin
Nếu ĐTĐ týp 2, thì chọn lựa các nhóm thuốc tuần tự
từng bước, theo phác đồ phù hợp với bệnh nhân
27. 27
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ THEO ADA 2016-2017
(American Diabetes Association)
XN mg/dl mmol/l
Gmm đói or trước ăn
Gmm 2h sau ăn/hoặc lúc đi ngủ
HbA1c
HA
80-130
<180
<7%
<140/90
4,4-7.2
<10
ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)
28. 2. Điều trị chất ức chế Aldo-réductase: giảm nồng độ sorbitol
trong nội bào: trong DTK, thủy tinh thể, võng mạc, thận
* Sorbinil (1983): điều trị trong 1 năm, cải thiện LS tốt đối với
BTK mới phát, nhưng lâu, nặng thì kết quả hạn chế.
* Torestat (1986): tốt sau 6-12 tháng, cải thiện triệu chứng
TKXGĐX, không có tác dụng phụ nặng.
* Zenarestat, epalrestat, ranirestat, fidarestat
Zenarestat: ngăn chận sự biểu hiện neurotrophin receptor bất
thường, liều 600 – 1.200 mg/ngày, trong 12 hoặc 24 tháng thấy
có hiệu quả rõ̃̃̃,
Epalrestat: tốt và đã được dùng tại Nhật và cải thiện đau và
nhận cảm rung rõ
Ranirestat: cải thiện chức năng vận động DTK từ nhẹ đến nặng:
ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)
29.
30.
31. 3. Điều trị bằng Myo-inositol:
- Tăng thêm sự dẫn truyền TK.
- Nhưng không ngăn chận được sự ứ Sorbitol.
4. Ức chế Sorbitol-dehydrogenase:
- Giảm oxyde hóa sorbitol thành Fructose
- S.0773, liều 100mg/kg/ngày/3ngày.
ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)
32. ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)
5. Chống oxyd hóa (Antioxidants):
-lipoic acid (Thioctic acid):
Liều 600mg - 1800mg/ngày, TM,
Triệu chứng đau và cả sự khiếm khuyết TK có cải thiện trong 3-5
tuần điều trị.
Tuy nhiên, ít có hiệu quả đối với biến chứng thần kinh quá nặng
[Dyck et al. 2007].
Ức chế Protein Kinase C/PTC:
Hoạt hóa Protein Kinase C gây biến chứng nặng nhất cho vi mạch
ĐTĐ. PTĆ tác động bằng cả 2 cách:
theo chuyển hóa tăng glucose máu
rối loạn acid béo,
tăng sản xuất chất co mạch.
Ức chế PTC thấy có cải thiện đau rõ
European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015
Protein Kinase C = PTC
33. 5. Chống oxyd hóa (tt)
Acetyl- L- carnitine (ALC):
Phục hồi sự suy kiệt, rất cần cho chức năng ty lạp thể
(mitochondrial) nhất là DTK ở bn ĐTĐ,
Giảm thoái hóa trụ trục TK.
Cải thiện dẫn truyền TK, tân sinh sợi TK
Giảm đau, giảm tê, giảm tăng cảm giác đau rõ rệt
Giảm b/c TK tự động tim mạch và dạ dày ruột, ALC an
toàn khi điều trị lâu dài
Pentoxifyllin and pentosan polysulphase: ức chế
phosphodiesterase, tăng tưới máu, tăng tính dẻo của HC,
BC và giảm ngưng tập tiểu cầu điều hòa MD, và các cytokin
gây viêm. Chống oxyd hóa, cải thiện vi mạch nuôi TK nên
giảm thiếu khí TK
European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015
34. ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)
ỨC chế AGE (Advanced Glycation End Product Inhibitor):
Thiamine và benfotiamine là AGE inhibitors, hoạt hóa men
transketolase, men phụ thuộc thiamin theo con đường pentose
phosphate, tái tạo chuyển vận TK, điều trị trong đau TK ĐTĐ
Benfortiamine (Vit B1):
kích hoạt transketolase, giảm AGE ở mô.
Viên, liều 200mg/ngày, trong 3 tuần, cho thấy cải thiện giảm đau
rõ.
Benfortiamine phối hợp với các chống oxyd hóa khác như -
lipoic acid, được đưa ra thị trường với cái tên là Nutrinerve
T/d ở mức tế bào, giảm stress oxyd hóa, giảm đau, giảm viêm
European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015
38. CÂU HỎI LÂM SÀNG
1. Ở bn ĐTĐ có bc TKNB, thuốc nào có hiệu quả
giảm đau và cải thiện chức năng dẫn truyền TK
và QOL?
2. Ở bn ĐTĐ có bc TKNB, phương thức nào
không dùng thuốc mà có có hiệu quả giảm đau
và cải thiện chức năng dẫn truyền TK và QOL?
QOL: quality of life/Chất lượng cuộc sống
40. Kháng trầm cảm 3 vòng
Amitriptyline:
Amitriptylin and nortriptylin đã được̃ dùng từ lâu để điều trị BTK
trong ĐTĐ, mặc dù chưa được Mỹ và FDA chứng thực do tác
dụng phụ kháng cholinergic
Cochrane (2015), khi dùng amitriptylin
Nên cân nhắc quyết định điều trị, nhằm đạt hiệu quả giảm đau
Có sự gia tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim và phát sinh loạn nhịp
khi phối hợp với thuốc nhóm tricyclic
Nortriptyline và desipramine (Secondary amines),
Ít tác dụng phụ
Giảm đau từ mức TB đến tốt ở 70% bệnh nhân.
Hiệu quả không liên quan đến tác dụng chống trầm cảm
Loại thuốc này được ưa chuộng hơn, đặc biệt là ở người già
Cochrane Database Syst Rev 2015;7:CD008242
Antidepressants
41. Điều trị triệu chứng đau trong bệnh TK ngoại biên (tt)
Kháng trầm cảm 3 vòng:
Chống đau do 3 cơ chế:
Thứ 1: ức chế tái bắt giữ serotonin, norepinephrin, làm
tăng khả năng chuyển vận thần kinh.
Thứ 2: amitriptylin (elavil, laroxyl*) có thể tác động như
là chất ức chế kênh sodium, do vậy nó có tác động như
chất gây tê tại chổ nên làm giảm đau.
Thứ 3: ức chế hoạt động thụ thể NMDA (N-methyl D-
aspartat).
42. Kháng trầm cảm 3 vòng (tt)
Amitriptylin (10-25-50-70mg/viên),
Nortriptylin (10-20mg/viên nang),
Desipramin (10-25-50-70mg/viên)
Liều lượng:
Chia liều nhỏ để giảm tác dụng phụ.
Đánh giá tim mạch trước khi chỉ định.
Liều bắt đầu 10-25mg (đi ngủ) có thể tăng liều mỗi tuần 10-25mg,
liều đạt hiệu quả tốt nhất 50-150mg/ngày.
Tác dụng phụ: mờ mắt, thay đổi thái đô nhận thức, uể oải, khô môi,
bón, hạ HA tư thế, tiết mồ hôi, rối loạn sinh dục, mạch nhanh, bí tiểu,
rụng tóc
Thận trọng ở bn glaucome góc hẹp, phì đại tiền liệt tuyến lành tính,
hạ HA tư thế đứng, ứ đường tiểu, bí tiểu, tổn thương chức năng gan,
hay bệnh tuyến giáp
Điều trị triệu chứng đau trong bệnh TK ngoại biên (tt)
43. SNRI (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor)
Duloxetine (Cymbalta): 30-60mg/viên
Được chứng thực bởi FDA để dùng điều trị đau do TK ngoại biên
ĐTĐ
Chỉ định đt RL trầm cảm, lo lắng, đau do BTK ĐTĐ, u xơ TK
CCĐ: bệnh gan-thận, động kinh, rối lọan đông máu chảy máu,
glaucom, có ts nghiện hay có ý định tự tử; có thai, cho con bú
Liều: 30-60mg/ngày trong đau do TK, có thể tăng 120mg/ngày;
(20mg/ngày trong trầm cảm )
Có thể dùng 1 lần/ngày, t/d ½ đời là 12 giờ không giống TCAs,
duloxetine không gây tăng cân.
T/d phụ: giảm ngon miệng, buồn nôn, bón, khô miệng và buồn ngủ
Antidepressants
45. Kết luận/Khuyến cáo
Kết luận:
• Dựa vào NC 3 Class I và 5 Class II, amitriptyline, venlafaxine, and
duloxetine là có hiệu quả giảm đau trong BTK ĐTĐ (PDN) .
• Venlafaxine và duloxetine cũng cải thiện chất lượng sống/QOL.
• Venlafaxine là ưu việt khi phối hợp gabapentin trong giảm đau
Khuyến cáo:
• Amitriptyline, venlafaxine, và duloxetine nên dùng để điều trị giảm PDN
(Level B). Dữ liệu chưa đủ để kết luận một trong những thuốc này là
hơn những thuốc khác
• Venlafaxine có thể phối hợp với gabapentin để có đáp ứng tốt hơn
(Level C).
2011 American Academy of Neuropathy
Pain Diabete Neuropathy: PDN
46. Nhóm chống động kinh/Antiepileptics – 1st Line
Gabapentin (Neurontin):
Cấu trúc gần giống GABA/Gamma aminobutyric Acid
Chỉ định: giảm đau do TK: BTK ĐTĐ, DTK số V, đau
sau herpes; giảm RL giấc ngủ
Trình bày:
- 100-300-400mg/nang, 600-800mg/viên
- liều 300mg x 2 lần/ngày, có thể 900-3600mg/ng
- có hiệu quả sau 8 tuần điều trị,
Tác dụng phụ hoa mắt, chóng mặt vả mồ hôi.
Không nên dùng: trẻ em, có thai, cho con bú, suy thận,
tài xế lái xe
Nhóm chống động kinh
47. Nhóm chống động kinh/Antiepileptics – 1st Line (tt)
Pregabalin (Lyrica*): cải thiện đau trong BTKNB ĐTĐ và Zoster:
Giảm đau đạt tối đa sau 48 giờ, thường giảm đau sau 1 tuần
điều trị.
Đã được FDA chấp nhận cho phép sử dụng, tuổi>18 và người
già
Cơ chế: giảm các nút phóng điện ngoại biên trong BTK ĐTĐ,
nên xóa đau
Td phụ: khô môi , hoa mắt, nhìn mờ, buồn ngủ, tăng cân, phù
Cẩn thận khi dùng chung với IEC vì làm tăng phù và phát ban.
Không ngưng thuốc đột ngột, sẽ gây nhức đầu, buồn nôn, nôn,
đi chảy, RL giấc ngủ
Liều: viên 150mg/ngày, cùng một thời gian như nhau mỗi ngày,
có thể tăng liều uống 2 lần trong ngày,
Nhóm chống động kinh
49. Tổn thương TK ở não làm tăng
phóng điện và gây đau
LYRICA làm giảm số lượng
điểm phóng điện trong DTK nên
giảm đau
50. Thuốc chống động kinh- thuốc hàng thứ 2 (2nd Line):
Topiramate (Topamax):
Hiệu quả không mạnh bằng gabapentin hay pregabalin.
Cơ chế tác dụng giảm đau giống tương tự các thuốc
chống động kinh khác, hoạt động theo con đường trung
ương, ức chế GABA,
Liều 400 mg/ngày, có thể cao hơn, nên điều chỉnh liều
có hiệu quả, tác dụng phụ kích động, lo lắng,
51. Các sợi nhỏ phát triển lớn hơn và
có tính mềm dẻo hơn nhờ thuốc kích thích
Trước Topiramate Sau Topiramate
52. Evidence-based guideline:
Treatment of
painful diabetic neuropathy/PDN
Thuốc chống động kinh:
• Pregabalin nên dùng điều trị PDN (Level A).
• Gabapentin và sodium valproate có thể nên dùng để điều trị PDN (Level
B).
• Thiếu chứng cứ rõ ràng để hổ trợ hay bác bỏ dùng topiramate để điều trị
PDN (Level U).
•Oxcarbazepine, lamotrigine, và có thể không nên dùng (Level B).
Valproate may is potentially teratogenic, be avoided in women of childbearing age. Due to weight gain and potential worsening of
glycemic control, this drug is unlikely to be the first treatment choice for PDN.
53. Thuốc giảm đau khác
Opioid/morphin (morphin majeur) (Level B)
20-30% giảm đau,
Nhóm điều trị 1st line
Tác dụng phụ chung:
buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, bón, ngứa.
Nặng: nhịp thở chậm.
Biến chứng lâu dài: ngưng thở khi ngủ,
Giảm hormon sinh dục,
Dùng kéo dài có thể gây nghiện 5%,
Ức chế trục tuyến yên, làm thay đổi chức năng miễn dịch, do đó phải
đánh giá tỉ nguy cơ/lợi
58. Điều trị không dùng thuốc
Aerobic exercise training in DPN:
Thực hiện chương trình tập luyện thể dục có thám sát
nhiều tuần, không những cải thiện glucose máu mà cả
bệnh TK ĐTĐ
Kích thích TK điện qua da (Electrical Nerve
Stimulation): (Level B)
Giảm đau, giảm phù, giảm tê,
Cải thiện vận động và chữa lành vết bàn chân
Cải thiện giấc ngủ
Châm cứu (Acupuncture)
59. Điều trị không dùng thuốc (tt)
Điều trị laser cường độ chậm (Low-Intensity Laser
Therapy) (Level B).
Chỉ định trong bệnh đa dây TK cảm giác-vận động đái
tháo đường
(diabetic sensorimotor polyneuropathy/(DSP
Kích thích từ trường (Magnetic Field Stimulation)
(Level B).
Kích thích từ trường xuyên qua não lập lại ở tại vùng
trước trán, vùng vận động phụ trách cảm giác thân thể,
Kết quả giảm ngưỡng đau
60. Summary of recommendations
V. Bril, J. England, G.M. Franklin, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabeticneuropathy : Report of
the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine,
and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation .Neurology 76 May 17, 2011
61. KẾT LUẬN
Bệnh thần kinh ngoại biên là một biến chứng nặng thường
gặp ở bệnh nhân ĐTĐ.
Đau do TK ngoại biên, gây mất ngủ, ảnh hưởng đến chất
lượng sống, và nguy cơ loét ổ gà cao do teo cơ mu bàn chân
Do vậy cần khám và thăm dò cảm giác bàn chân cẳng chân
khi phát hiện bệnh ĐTĐ, để phát hiện sớm biến chứng TK
ngoại biên, nguy cơ loét bàn chân ĐTĐ
Tránh hoặc giảm bớt nguy cơ BC, cân bằng G máu tối ưu.
Khi sử dụng thuốc điều trị giảm đau, nên chọn thuốc được
chứng thực bởi FDA, cần thận trọng do tác dụng hai mặt của
thuốc nhất là về tim mạch.
62. TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Aaron I. Vinik (2007). “Lessons Learned from failed clinical trials in diabetic neuropathy”.
Endocrine and metabolic disorders
• Effectiveness of Treatments for Diabetic Peripheral Neuropathy Amendment: May 9, 2016
• Arun Aggarwal (2015). “NEUROPATHIC PAIN MEDICATION UPDATE: 2015”. International
Conference on Pain Medicine 2015 – Chicago
• Ashok K Saxena*, Shivika Nath and Ruchi Kapoor (2015). “Diabetic Peripheral Neuropathy:
Current Concepts and Future Perspectives”. Journal of Endocrinology and Diabetes
• Boyd, Barlow, Pittenger, Simmons, Vinik, (2010). “Diabete, Metabolic, Syndrome and Oobesity”-
• The British Pain Society. Information for adult patients prescribed amitriptyline for the treatment
of pain. Version 1. June 2014
• British National Formulary (online) London: BMJ Group and Pharmaceutical Press Accessed
March 2015
• Cochrane (2015). Tricyclic Agents (NNT ~ 2.5). Database Syst Rev 2015;7:CD008242
• Dermot More-O’Ferrall (2015). “Optimizing Neuropathic Pain Medication”
• Ivan M Petyaev and Yuriy K Bashmakov. Diabetic Neuropathy: Emerging Victory of Antioxidants.
J Diabetes Metab, 2012; S5: e001.
• Kaur Parminder, Kushwah A.S.(2012) “Current therapeutic strategy in diabetic neuropathy”
• Lancet Neurol 2015;14:162-173
• Muneeb Ahamd Bhat (2015). “DAIBETIC NEUROPTHY-A REVIEW”, Volume 2, Issue 5, 1583-
1602. European Journal of Biomedical AND Pharmaceutical sciences. Article Accepted on
01/09/2015
63. TÀI LIỆU THAM KHẢO (tt)
• National Institute for Health and Clinical Excellence (2013) Neuropathic pain –
pharmacological management: The pharmacological management of neuropathic pain
in adults in non-specialist settings. Clinical Guidance 173. London: National Institute
for Health and Care Excellence.
• Nikolaos Papanas & Dan Ziegler (2016). “Emerging drugs for diabetic peripheral
neuropathy nd neuropathic pain”. Pages 1-15 | Received 08
• Aug 2016, Accepted 02 Nov 2016, Accepted author version posted online: 04 Nov
2016, Published online: 18 Nov 2016
• NICE CG 173 neuropathic pain- pharmacological management. (Full guidance).
November 2013. https://www.nice.org.uk/guidance/cg173/evidence/neuropathic-pain-
pharmacological-management-full-guideline-191621341
• Rodica Pop-Busui, (5, 2016.). ‘Treatment of Neuropathic Pain in Diabetic Peripheral
Neuropathy”
• Sicras A., Rejas J., Navarro R., Planas A. (2013) Adding pregabalin or gabapentin for
the management of community-treated patients with painful diabetic peripheral
neuropathy: a comparative cost analysis. Clin Drug Investig 33: 825–835
• Smith M., Wyse B., Edwards S. (2013) Small molecule angiotensin II type 2 receptor
(AT(2)R) antagonists as novel analgesics for neuropathic pain: comparative
pharmacokinetics, radioligand binding, and efficacy in rats. Pain Med 14: 692–705
• Spallone V. (2012) Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or
jungle? Curr Diab Rep 12: 403–413.
64. • Takuya Matsumoto,* Hitoshi Hasegawa,*,† Sachiko Onishi,* Jun Ishizaki,* Koichiro Suemori,*
and Masaki Yasukawa*(2013). “Protein Kinase C Inhibitor Generates Stable Human Tolerogenic
Dendritic Cells”. The Journal of Immunology
• Susan McKernan (5/2016). The Pharmacological Management of Neuropathic Pain in Adults”.
Approved December 2015, NSH
• Takuya Matsumoto, Hitoshi Hasegawa, Sachiko Onishi, Ishizaki, Koichiro Suemori and Masaki
Yasukawa Jun (July 2013). “Protein Kinase C Inhibitor Generates Stable Human Tolerogenic
Dendritic Cells”.; J Immunol 2013; 191:2247-2257; Prepublished online 22 July 2013;
• Tesfaye S., Wilhelm S., Lledo A., Schacht A., Tolle T., Bouhassira D., et al. (2013) Duloxetine and
pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The ‘COMBO-DN Study’ – a
multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral
neuropathic pain. Pain 154: 2616–2625.
• Thakral G., Kim P., Lafontaine J., Menzies R., Najafi B., Lavery L. (2013) Electrical stimulation as
an adjunctive treatment of painful and sensory diabetic neuropathy. J Diabetes Sci Technol 7: 1202–
1209.
• Vera Bril, John England; Gary M. Franklin, MD, Miroslav Backonja, Douglas
Zochodne.“Treatment of Painful Diabetic Neuropathy” American Academy of Neurology
• Verheyen A., Peeraer E., Lambrechts D., Poesen K., Carmeliet P., Shibuya M., et al.
(2013) Therapeutic potential of VEGF and VEGF-derived peptide in peripheral
neuropathies. Neuroscience 244: 77–89.
• Vincent A., Callaghan B., Smith A., Feldman E. (2011) Diabetic neuropathy: cellular mechanisms as
therapeutic targets. Nat Rev Neurol 7: 573–583
• Ziegler and al. (2011).”Efficacy of alpha lipoic acid in the NATHAN 4 years trials”. Diabetes Care;
34; 2054-2060