Có cần phối hợp đôi trong điều trị rối loạn lipid máu hay không ? PGS. TS. Nguyễn Văn Trí-Chủ nhiệm Bộ Môn Lão Khoa, ĐHYD TPHCM-Chủ tịch Hội Lão Khoa TPHCM Statin hoàn toàn không dung nạp với điều trị nên thay thuốc nonstatin 1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS2011 2. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch: những bằng chứng mới 3. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu cholesterol và cơ chế ức chế kép 4. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc Ezetimibe + Statin

1. Có cần phối hợp đôi trong điều trị
rối loạn lipid máu hay không ?
PGS. TS. Nguyễn Văn Trí
PGS.TS.BS Nguyễn Văn Trí
Chủ nhiệm Bộ Môn Lão Khoa, ĐHYD TPHCM
Chủ tịch Hội Lão Khoa TPHCM

2. Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS2011
2. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
3. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
4. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp
thuốc Ezetimibe + Statin

3. ACC/AHA 2013

4. Intensity of Statin Therapy
High Moderate Low
 LDL-C ≥50%  LDL-C 30 to <50%  LDL-C <30%
Atorva 40-80 mg
Rosuva 20-40 mg
Atorva 10 mg
Rosuva 10 mg
Simva 20-40 mg
Pravas 40 mg
Lova 40 mg
Fluva XL 80 mg
Fluva 40 mg bid
Pitava 2-4 mg
Simva 10 mg
Prava 10-20 mg
Lova 20 mg
Fluva 20-40 mg
Pitava 1 mg
Statins in bold were evaluated in randomized controlled trials;
those in italics were not
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce
Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults, p 34
5
statin cường độ cao statin cường độ TB statin cường độ thấp

5. In individuals at higher ASCVD risk receiving the
maximum tolerated intensity of statin therapy who
continue to have a less-than-anticipated therapeutic
response, addition of a nonstatin cholesterol-lowering
drug(s) may be considered if the ASCVD risk-reduction
benefits outweigh the potential for adverse effects.
(recommendation cont. below)
ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and
Insufficient Response to Statin Therapy:
Insufficient Response (cont.)
Statin liều cao không đáp ứng với điều trị ( < 50%)
thêm thuốc nonstatin
6

6. In individuals who are candidates for statin treatment
but are completely statin intolerant, it is reasonable to
use nonstatin cholesterol-lowering drugs that have
been shown to reduce ASCVD events in RCTs if the
ASCVD risk-reduction benefits outweigh the potential
for adverse effects.
I IIa IIb III
ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and
Insufficient Response to Statin Therapy:
Insufficient Response (cont.)
Statin hoàn toàn không dung nạp với điều trị
nên thay thuốc nonstatin
7

7. Clinical Trials of Fibrates and Niacin in the
Statin Era
• FIELD Trial
– No benefit of fenofibrate on cardiac death + MI in 9,765 patients
with diabetes followed for 5 years
• ACCORD Lipid Trial
– No benefit of fenofibrate added to simvastatin on cardiac death,
MI and stroke in 5,518 patients with diabetes followed for 4.7
years
• AIM-HIGH
– No benefit of niacin added to high-dose simvastatin in 3,414
patients with CAD followed for 3 years
• HPS2-THRIVE
– No benefit of niacin/laropiprant added to simvastatin in 25,673
high-risk patients followed for 3.9 years

8. Làm thế nào để đạt được mục tiêu LDL ?
Cập nhật ESC/EAS 2011
1) Kiểm tra mức LDL-C
ban đầu
2) Xác định LDL-C mục
tiêu thích hợp cho
từng nguy cơ tim mạch
riêng biệt
3) Tính mức giảm % LDL-
C cần thiết để đạt mục
tiêu
4) Chọn statin có thể đạt
được mức giảm LDL-C
này
5) Tăng liều nếu chưa đạt
mục tiêu
6) Cuối cùng cân nhắc
đến việc phối hợp
thuốc

9. Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin

10. Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C tại các quốc gia châu Á
82.9
31.3
51.4
45.1
48.6
49.5
52.7
40.1
49.1
0 20 40 60 80 100
Hong
Kong
Indonesia
Korea
Malaysia
Philippines
Taiwan
Thailand
Vietnam
Overall
% of patients achievedLDL-C target
level
34.9
55.4
75.4 76
27.6
45.6
63.3
57.1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Very high-risk:
<70mg/dl (n=3557)
High-risk: <100mg/dl
(n=2323)
Moderate-risk:
<130mg/dl (n=1343)
Low-risk: <160mg/dl
(n=25)
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
VN VN VN VN
60% BN không đạt mục tiêu LDL-C (theo ESC)
Nguy cơ bệnh tim mạch càng cao, tỉ lệ đạt mục
tiêu càng thấp.

11. Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị
trên biến cố bệnh tim mạch
Trial Drug N
Events,* n
Risk
Reduction,
%†
Events not
Avoided, %
Control
Group
Statin
Group
4S
WOSCOPS
CARE
AFCAPS
LIPID
Simvastatin
Pravastatin
Pravastatin
Lovastatin
Pravastatin
30,817 2,042 1,490 26 74
HPS Simvastatin 20,586 1,212 898 26 74
PROSPER Pravastatin 5,804 356 292 19 81
ASCOT-LLA Atorvastatin 10,305 154 100 36 64
Total 67,462 3,764 2,780 27 73
Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.
* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina
† Weighted average

12. Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả
tăng thêm chỉ 6%
% Reduction in LDL-C
3-STEP
TITRATION
Statin at starting dose 1st 2nd 3rd
Doubling
5–6% 5–6% 5–6%
Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

13. Leitersdorff et al. Europ. Heart J. 2001
LDLreductionSideeffects
Tăng liều statin, tăng hiệu quả giảm LDL
Tăng tỉ lệ tác dụng phụ

14. 16

15. 17

16. Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin

17. 50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%
CTT Collaborators. Lancet. 2010; 376:1670-81
Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Lancet 2010; 376: 1670–81
0.5 1.0 1.5 2.0
Reduction in LDL cholesterol (mmol/L)
Biến cố mạch máu lớn
Proportionalreductionineventrate(SE)
LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch
Phân tích gộp 26 nghiên cứu sử dụng statin
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration

18. 20

19. LDL-C thấp do PCSK9 mất chức năng dẫn đến nguy
cơ bệnh mạch vành thấp
Mức LDL-C ở nhóm không có đột biến PCSK9
Mức LDL-C ở nhóm có đột biến PCSK9
Tỉ lệ bệnh mạch vành sau 15 năm theo
dõi ở 2 nhóm
No = nhóm không có đột biến
Yes = nhóm có đột biến
Cohen, J. et al. N Engl J Med 2006;354:1264-1272
giảm 28% LDL-C
giảm 88%
Không phải statin mà LDL-C thấp
làm giảm biến cố tim mạch ?

20. Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin

21. Inhibition of cholesterol
absorption
LDL-C
20%
synthesis
absorption
(Ezetimibe)
Increased cholesterol synthesis
Inhibition of cholesterol
synthesis
(Statins)
synthesis
absorption
LDL-C
20-60%
Increased cholesterol absorption
Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu
Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu
với giảm cholesterol và LDL-C

22. Cơ chế ức chế kép
Ezetimibe/Simvastatin

23. Triglyceride
ApoB-48
Ezetimibe chẹn thụ thể NPC1L1 ở bề mặt tế bào ruột non
ABCG5/G8
Bays HE et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Apr;6(4):447-70.

24. Ezetimibe: Cơ chế tác dụng
• Ezetimibe ức chế chọn lọc hấp thu
cholesterol tại ruột
–  giảm vận chuyển cholesterol từ ruột
đến gan
–  biểu lộ thụ thể LDL tại gan
–  giảm phần tử cholesterol gây xơ vữa
mạch máu
• Ezetimibe và chất chuyển hóa
glucuronide hoạt tính của nó tuần hoàn
trong chu trình gan ruột
– Vận chuyển thuốc trở lại vị trí hoạt
động
– Hạn chế phơi nhiễm hệ thống
Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
Catapano AL. Eur Heart J Suppl 2001;3:E6-E10.
Ảnh hiển vi được cho phép bởi
Harry R. Davis, PhD
Ezetimibe đánh dấu
phóng xạ được định
vị tại bờ bàn chải
của ruột non

25. Ezetimibe phối hợp với Statin

26. Các nghiên cứu lâm sàng trên hiệu quả giảm
lipid máu của Ezetimibe/Simvastatin
1. IN-CROSS (Chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/20 mg so với chuyển
sang Rosuvastatin 10 mg, trên BN nguy cơ cao có/không có ĐTĐ type 2)
2. INFORCE (Chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg so với tăng gấp
đôi liều statin đang sử dụng, trên BN mới gặp biến cố mạch vành)
3. IN-PRACTICE (chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg so với
chuyển sang Atorvastatin 40 mg hoặc Rosuvastatin 5-10mg, trên BN mới
gặp biến cố mạch vành)
4. VYTAL (Vytorin so với Atorvastatin trên BN tăng cholesterol máu và ĐTĐ)
5. Capatano_Hiệu quả viên Vytorin so với Rosuvastatin trên BN tăng
cholesterol máu
6. SHARP: The Study of Heart and Renal Protection with Ezetimibe and
Simvastatin combination.

27. VYTORIN Atorvastatin
10/20
(n=238)
20 mg
(n=240)
10/40
(n=242)
40 mg
(n=241)
10 mg
(n=237)
ChangeinLDL-Cfrombaseline,% Vytorin
Starting Doses
–54%†
–38%
–58%†
–51%
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
–45%
†P<0.001.
Mean Baseline LDL-C:
144 mg/dL to 147 mg/dL
across treatment groups
VYTAL study_ Goldberg BG et al. Mayo Clin Proc. 2006; 81(12): 1579-1588
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin giảm LDL-C
so với ban đầu 54% tương đương statin cường độ mạnh

28. 1-STEP
COADMINISTRATIONStatin at starting dose
15–18%
+ Ezetimize
10mg
% Reduction in LDL-C
3-STEP
TITRATION
Statin at starting dose 1st 2nd 3rd
Doubling
5–6% 5–6% 5–6%
Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.
Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%,
Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18%

29. Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch:
những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin

30. SHARP: The Study of Heart and
Renal Protection
SHARP = Study of Heart and Renal Protection; CKD = chronic kidney disease.
1. Baigent C et al. Kidney Int Suppl. 2003:S207–S210.
2. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.

31. SHARP: Tiêu chuẩn chọn bệnh
• Bệnh thận mạn
– Không lọc thận : creatinin huyết thanh↑ ≥ 2 lần đo
• Nam: ≥ 1.7 mg/dL (150 µmol/L)
• Nữ: ≥ 1.5 mg/dL (130 µmol/L)
– Lọc thận : thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc
• Tuổi ≥ 40
• Không có tiền sử NMCT hoặc tái tưới máu mạch
vành
SHARP = Study of Heart and Renal Protection; CKD = chronic kidney disease.
1. Baigent C et al. Kidney Int Suppl. 2003:S207–S210.
2. Baigent C et al. Lancet. 2011;377:2181–2192.

32. SHARP: Tần suất dồn các biến cố xơ vữa
mạch quan trọng
(Lancet 2011;377:2181–2192)
0 1 2 3 4 5
Years of follow-up
0
5
10
15
20
25Proportionsufferingevent(%)
Rate reduction 17% (95% CI 6-26%)
Log-rank p = 0.0021
Placebo
Eze/simv

33. SHARP: Tần suất ung thư
tương đương giả dược
0 1 2 3 4 5
0
5
10
15
20
25
Proportionsufferingevent(%)
Placebo
Eze/simv
Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13)
Logrank 2P=0.89
Years of follow-up(Lancet 2011;377:2181–2192)

34. CTT 2010: Hiệu quả giảm LDL-C của statin
trên biến cố xơ vữa mạch quan trọng
Proportionalreductionin
atheroscleroticeventrate(95%CI)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
0
Mean LDL cholesterol difference
between treatment groups (mg/dL)
20 4010 30
Statin vs control
(21 trials)
More vs Less
(5 trials)
For 1 mmol/l (39 mg/dl) reduction of LDL-C,
the risk of major atherosclerotic events
decreased by # 22%

35. Proportionalreductionin
atheroscleroticeventrate(95%CI)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
0
Mean LDL cholesterol difference
between treatment groups (mg/dL)
20 4010 30
Đối chiếu kết quả SHARP và CTT
Statin vs control
(21 trials)
More vs Less
(5 trials)
SHARP
32 mg/dL (0.85 mmol/L)
SHARP
17% risk reduction

36. SHARP: Các biến cố ngoại ý
Eze/simv
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Bệnh cơ
CK > 10 x nhưng ≤ 40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%)
CK > 40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%)
Viêm gan 21 (0.5%) 18 (0.4%)
ALT/AST > 3x ULN dai dẳng 30 (0.6%) 26 (0.6%)
Biến chứng sỏi mật 85 (1.8%) 76 (1.6%)
Nhập viện khác do sỏi mật 21 (0.5%) 30 (0.6%)
Viêm tụy không có sỏi mật 12 (0.3%) 17 (0.4%)
(Lancet 2011;377:2181–2192)

37. Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học
theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp
40
2012 2013 2014

38. Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học
theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp
41
2012 2013 2014

39. Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học
theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp
42
2012 2013 2014

40. Kết luận
1. LDL-C thấp tỉ lệ thuận với giảm biến cố tim mạch.
2. Các vấn đề nan giải của statin vẫn là một thực tế lâm
sàng.
3. ACC 2013, và ESC 2011 đều khuyến cáo khi statin
không đạt mục tiêu hoặc không dung nạp có thể xét tới
sử dụng nonstatin.
4. Ezetimibe / Simvastatin là phối hợp thuốc đầu tiên có
bằng chứng giảm biến cố tim mạch ở BN bệnh thận
mạn tính eGFR< 60 ml/min/1.73m2 và các khuyến cáo
thận học 2013-2014 có chỉ định IA.

41. Back up
Smith et al. Eur Heart J. 2012;33:372-83

42. SHARP: Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân
(n = 9270)
Đặc điểm ban đầu Giá trị trung vị (SD)
hoặc %
Tuổi 62 (12)
Nam giới 63%
Huyết áp tâm thu (mm Hg) 139 (22)
Huyết áp tâm trương (mm Hg) 79 (13)
Chỉ số khối cơ thể 27 (6)
Hiện đang hút thuốc lá 13%
Bệnh mạch máu 15%
Đái tháo đường 23%
Xét riêng nhóm BN không chạy thận nhân tạo (n = 6247)
eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13)
Albuminuria 80%

43. Back up

44. Hiệu quả VYTORIN (Eze/Sim) trên mức giảm LDL-C
Bays HE et al. Clin Ther 2004;26:1758-1773.
*p<.001 vs liều tương ứng của simvastatin
†p<.001 vs nấc liều kế theo của simvastatin
10/20 mg
(n=156)
-75
-50
-25
0
GiảmtrungbìnhLDL-C
Sovớikhởiđiểmchưađiềutrị,%
10/80 mg
(n=154)
Liều khởi đầu
–60*–55*†–52*†
10/40 mg
(n=147)

45. Mechanism of Intestinal-Acting Agents
Slide developed by The Health Science Center for Continuing Medical Education, New York, NY
Liver
Fecal sterols
Bile salts
Unabsorbed
cholesterol
Chol
Bile
salts
Bile
Duodenal/jejunal
enterocyte
Diet
Luminal
cholesterol
Bile
salts Ileal
enterocyte
Sterol permease
Bile
salts
BAS
Micellar
cholesterol
Ezetimibe
Chylomicron
Lymph
Chylomicron
Hepatic
portal
circulation
Plant stanols
ABCG5/G8
IBAT