Presentación del Dr. Aarón Juan Cruz Mérida, "Metabolismo de lipidos", durante el curso monografico "Dislipidemias" Realizado en Meztititlan por la Sociedad Mexicana de Cardiología Preventiva.

1. METABOLISMO DE LIPIDOS Dr. Aar ón Juan Cruz Mérida Febrero 5 de 2011

2. 1. Etimolog ía: gr. lípos , grasa y eidos , semejante 2. Compuestos org ánicos insolubles en agua y muy solubles en disolventes orgánicos no polares (cloroformo, benceno, éter dietílico) 3. Funciones biológicas: 3.1 Energética: Triglicéridos 3.2 Estructural: Fosfolípidos y colesterol 3.3 Catalítica: Vitaminas liposolubles, hormonas esteroidales y prostaglandinas 3.4 Transporte: Acidos biliares METABOLISMO DE L IPIDOS Generalidades

3. Generalidades. Clasificaci ón I. SAPONIFICABLES ( A cidos grasos) 1. SIMPLES: C, H y O 1.1 Acilglicéridos: Grasas (lat. crassus , gordo) y Aceites 1.2 Céridos: Ceras 2. COMPLEJOS: C, H, O, N, P,S 2.1 Fosfolípidos 2.2 Glucolípidos II. INSAPONIFICABLES 1. TERPENOIDES: Vitaminas A, E y K 2. ESTEROIDES: Colesterol, Acidos biliares, Hormonas y V-D 3. EICOSANOIDES: Prostaglandinas, Tromboxanos, Lipoxinas Saponificaci ón. Reacción química entre un ácido graso y una base, en la que se obtiene como principal producto la sal de dicho ácido y de dicha base. METABOLISMO DE LI PIDOS

4. Generalidades. Clasificación 1. SIMPLES Grasas: és teres de ácidos grasos con glicerol *Monoglicéridos, Diglicéridos y Triglicéridos (95% de la reserva energética) 2. COMPLEJOS 2.1 Fosfolípidos: Grupo fosfato que les otorga gran polaridad * Fosfoglicéridos : Grupo fosfato, glicerol y 2 ácidos grasos (saturado e insaturado) -Fosfatidilcolina (lecitina), Cardiolipina, etc. * Fosfoesfingolípidos: Grupo fosfato, esfingosina y 1 ácido graso. Esfingomielina 2.2 Glucolípidos: Ceramida (esfingosina + á cido graso) y 1 glúcido * Cerebrósidos y Gangliósidos -Galactosilceramida, Glucosilceramida, etc. METABOLISMO DE LI PIDOS

5. Generalidades. Acidos grasos 1. Unidades básicas de los lípidos saponificables 2. Hidrocarburos de cadena larga + COOH (R-COOH) 3. Anfipáticos: Cadena hidrófoba y –COOH hidrófilo 4. Esterificación: Forman és teres con grupos -OH de otras moléculas 5. Autooxidación: Aldehídos 6. Clasificación: 6.1 Saturados: Esteá rico [ CH 3 (CH 2 ) 16 COOH] , Butírico, Láurico, Palmítico 6.2 Insaturados: Oléico [CH 3 (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH] , Linoléico, Linolénico, Araquidónico METABOLISMO DE LI PIDOS

6. METABOLISMO DE LIPIDOS Lípidos exógenos. Triglicéridos 1. Digestión 1.1 Emulsificación: Micelas (Taurocolato y Glicocolato de sodio) 1.2 Hidrólisis (50-60%) : R-C-O-CO-R + H 2 O R-C-OH + HO-CO-R Lípido Glicerol Acido graso 2. Absorción 2.1 Paso al enterocito 2.3 Resíntesis y formación de quilomicrones 3. Transporte 3.1 Conducto torácico y circulación sanguínea 3.2 Circulación porta Ingesta oral: 80-150 g/dia de triglicéridos y de 300-600 mg/dia de colesterol (35-50% de las calorías como grasa) Producción hepática: 1-2 g/dia (aumenta 2-4 veces con dietas altas en carbohidtratos) LP

7. METABOLISMO DE LI PIDOS Lípidos exógenos. Formación de quilomicrones Triglicéridos Diglicérido Monoglicérido Glicerol Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Glicerofosfato Triglicéridos Base nitrogenada Acido fosfatídico ATP ATP ATP ATP Acido grado libre Acido grado libre Acido grado libre CoA-SH CoA-SH Luz intestinal Enterocito Linfa 1nm LP LP LP 1 . Acetil monoglicerido transferasa. 2 . Glicerofosfato acetiltransferasa Ciuculación porta: AGs de cadenas medianas y cortas 1 1 Glicerocinasa 2 Fosfolípidos CoA-SH Quilomicrones AG

8. METABOLISMO DE LI PIDOS Neolipogénesis. S íntesis de Triglic éridos HK II, hexocinasa II PK, piruvato cinasa ACL, liasa ATP-citrato ACCI, acetilCoA carboxilada 1 FAS, sintasa de ácidos grasos SCDI, esteraoil CoA desaturasa 1 Glut 1, Glut 4 Adipocito

9. Neolipog énesis. Síntesis de colesterol METABOLISMO DE LI PIDOS Acetil-CoA HMG CoA Mevalonato Famesil-PP Geranilgeranil-PP Escualeno 2,3-Epoxiescualeno Lanosterol 24,25-Dihidrolanosterol HMG CoA reductasa Estatinas Escualeno monooxigenasa NADPH NB-598 O 2 NADPH O 2 3 6 NAD(P)H O 2 O 2 NAD(P)H 4,4 Dimetil-5  -colesta-8-en-3  -ol Zimostenol Latosterol 7-Dehidrocolesterol COLESTEROL Lanosterol 14  -desmetilasa RS-21607 C4- Metil esterol oxidasa Esterol 5-desaturasa

10. Hígado METABOLISMO DE LI PIDOS Transporte de l ípidos

11. z LCAT, aciltransferasa de lecitina:colesterol METABOLISMO DE LI PIDOS Apolipoproteinas APOLIPOPROTEINA [mg/100 ml] Cr MASA (Kd) SINTESIS FUNCIONES ApoA-I 130 11 ~ 29 Hígado, intestino Estructural en HDL, cofactor LCAT, ligando del R-ABCA1, transporte inverso de colesterol ApoA-II 40 1 ~ 17 Hígado Forma complejo - S-S- con apoE-2 y E-3, que inhibe la unión de E-2 y E-3 a R-LPs Apo A-V <1 11 ~ 40 Hígado Regula la incorporación de TGs en VLDL hepática; activa LPL ApoB-100 85 2 ~ 513 Hígado Proteína estructural de VLDL, IDL, LDL; ligando del R-LDL ApoB-48 ~ Consumo de grasa. 2 ~ 241 Intestino Proteína estructural de quilomicrones ApoC-I 6 19 ~ 6.6 Hígado Activador de LCAT. Regula la unión de residuos al receptor ApoC-II 3 19 8.9 Hígado Cofactor de lipasa de lipoproteínas (LPL) ApoC-III 12 11 8.8 Hígado Regula la unión de restos al receptor ApoE 5 19 34 Hígado, piel, bazo, cerebro, gónadas Ligando para R-LDL y unión de residuos a receptores; transporte inverso de colesterol (HDL con apoE) Apo (a) Var (control genético) 6 Variable Hígado Regulador de fibrinolisis

12. z METABOLISMO DE LI PIDOS Características de las LPs plasmáticas Hígado Intestino, hígado, plasma Producto catabólico de VLDL Producto catabólico de VLDL Hígado Intestino SITIO DE SÍNTESIS LIPOPROTEINA DENSIDAD [g/ ml] COMPONENTE LIPIDO PROPORCION TGs:COLESTEROL APOPROTEINAS IMPORTANTES MECANISMOS DE DEGRADACION Quilomicrones y residuos <1.006 TGs, Col. de la dieta 10:1 B-48, E, A-I, A-IV, C-I, CII, CIII Hidrólisis de TGs por LPL Captación de restos por el hígado mediante ApoE VLDL <1.006 TGs “endógenos” 5:1 B-100, E, C-I, C-II, C-III Hidrólisis de TGs por LPL IDL 1.006–1.019 Esteres de Col. y TGs endógenos 1:1 B-100, E, C-II, C-III Conversión del 50% en LDL-HL Captación hepática mediada por ApoE LDL 1.019-1.063 Esteres de Col. NS B-100 Captación hepática (75%) por R-LDL (ApoE) HDL 1.063-1.210 FFLs, Esteres de Col. NS A-I, A-II, E, C-I, C-II, C-III Transferencia de ésteres de colesterol hacia VLDL y LDL Captación de colesterol de HDL por hepatocitos Lp(a) 1.05-1.09 Esteres de Col. NS B-100, apo(a) Desconocido

13. Almac én de lípidos. Tejido adiposo METABOLISMO DE LI PIDOS 1. >95% de los lípidos: Triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos; más ácidos grasos libres 2. Almac én de energía más grande del cuerpo: ~10-15 kg en un joven no obeso = 135 000 kcal = E de 200 comidas

14. Mecanismo de transporte METABOLISMO DE LI PIDOS FA de cadena larga Acil-CoA sintetasa Translocasa de FA Proteina de uni ón Acil-CoA Proteina de uni ón a FA-CoA Albúmina FA Albúmina FA aP2*FA FA FA ABP FABPpm CD36 FATP A CS ACBP*FA-CoA Oxidación mitocondrial Acilación de proteína Señal de transducción Síntesis de TG PM

15. Funciones biol ógicas . Síntesis de ATP METABOLISMO DE LI PIDOS Ciclo ATC Glucógeno Síntesis Degradación GLUCOSA Gluco- neogénesis Glucólisis Piruvato Acetil-CoA Generación de NADH/FADH 2 Cadena de transporte de electrones SINTESIS de ATP Triglicéridos Fosfolípidos Síntesis Síntesis Lipólisis ACIDOS GRASOS Acetil-CoA Síntesis  - Oxidación

16. METABOLISMO DE LI PIDOS Lipolisis AQGP < hidr ólisis > depósito R Insulina NA NA Glicerol Gota lípida

17. METABOLISMO DE LI PIDOS Mecanismos de regulaci ón Transporte reverso del colesterol ABCA1, trasportador casete unido a ATP LCAT, lecitina-colesterol aciltransferasa PLTP, proteina de transferencia de FFLs CETP, proteina de transferencia de E-Col LIPG, lipasa endotelial LIPC, lipasa hepática SR-B1, receptor limpiador clase B1

18. METABOLISMO DE LI PIDOS Mecanismos de regulaci ón HMG CoA reductasa * Uni ón a Insig * Ubiquitinación Mevalonato Dominio catalítico Dominio de membrana Citosol Luz RE Dominio catalítico Dominio sensor de esterol

19. METABOLISMO DE LI PIDOS Mecanismos de regulaci ón Degradación de HMG CoA reductasa Proteosoma Extracción Degradación Ubiquitinación Geranilgeraniol Esteroles Unión a Insig Luz Citosol RE HMG CoA reductasa

20. METABOLISMO DE LI PIDOS Mecanismos de regulación Factor de transcripci ón SREBP Es Es Insig 1,2, Proteínas de retención SCAP, Proteina activadora del rompimiento de SREBP ( sensora de esteroles ) SREBP, Proteina de unión al elemento de respuesta a esteroles S1P, S2P; Proteasas de sitio <Esteroles Núcleo RE Luz Luz AG > Síntesis y captación de esteroles