rischio CV nella IRC Dr Ferrara un nostro amico della nostra scuola nefrologica

1. La patologia
cardiovascolare nel
paziente nefropatico
AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA
DI RILIEVO NAZIONALE E DI ALTA SPECIALIZZAZIONE – UDINE
Friuli Venezia Giulia • Italia
S.O.C. di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale
DIRETTORE: Dott. Domenico MontanaroDott. Domenico Montanaro
Dr. Gaetano Ferrara

2. LE MALATTIE VASCOLARI: SFIDA
MONDIALE ?
Le patologie cardiovascolari rappresentano a
tutt’oggi la prima causa di morte (43 % degli
uomini e 55 % delle donne) nei pesi occidentali.
Esse rappresentano (dati del 2000) la principale
causa di ricovero ospedaliero (2557 per 100000
abitanti per anno) e causano oltre quattro milioni
di decessi l’anno in tutta Europa

3. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE:
il Gradiente Socioeconomico
La mortalità cardiovascolare varia
con l’età, il sesso (maschile) ed il
basso livello socioeconomico.
Nella sola Europa si descrive
quello che è definito “gradiente
socioeconomico” ovvero una linea
di demarcazione netta nella
distribuzione delle malattie
cardiovascolari tra i paesi dell’est
e dell’ovest europeo

4. La Malattia Renale Cronica
(I.R.C., C.K.D., C.R.F.)
La malattia renale cronica è una patologia che ha
presentato un costante incremento negli ultimi
anni a livello europeo e mondiale.
Se da un lato l’incidenza di malattie renali primitive
è ridotta dall’altro l’evoluzione più grave della
malattia renale, la dialisi, mostra un costante
aumento e con un ritmo di espansione del 7 %
annuo (LYSAGHT e co.).
Le proiezioni del “W.H.O.” parlano di un raddoppio
dei pazienti in dialisi entro il 2010.

5. IRC: epidemiologia, trend
• Negli anni ‘90 il tasso di crescita annuo era 5-10%
• Il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases (NIDDK), nell’Ottobre 2005, ha riportato un
numero di nuovi casi di IRC nel 2003 pari a 338/milione, (nel
2002 340/milione)
JAMA, Nov
2005

6. Epidemiologia:
Europa
Dati statistici recenti mostrano che all’interno dei
25 paesi della Unione Europea vi sono 65.000
nuovi pazienti in dialisi ogni anno e che siano in
trattamento (per malattia renale cronica) circa
370.000 pazienti complessivi.
Dei pazienti trattati piu’ di due terzi risulta in dialisi.
Attualmente si ha una incidenza (di IRC) di 137
pazienti/milione abitanti ed una prevalenza di
circa 786 pazienti/milione di abitanti.

7. La prevalenza delle malattie renali in Italia è uguale a quella degli USA
secondo quanto dichiarato dal presidente dell’American Society of
Nephrology
(San Diego, California, nel Congresso dell’American Society of Nephrology 15-
20.11.06)
Lo studio di Faenza sulla prevalenza di Nefropatie suggerisce come il
4% circa della popolazione possa essere affetto da nefropatie
(utilizzando il solo dato della creatinina plasmatica elevata)
In Italia ci sono oggi 2.200.000 pazienti affetti da I.R.C. non ancora in
dialisi.
E’ stato calcolato che negli Stati Uniti d’America ci siano 20 milioni di
persone con proteinuria persistente.
Italia - USA

8. CLASSIFICAZIONE DELL’INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA:

9. “La nefropatia interessa così tanto la
circolazione minuta e capillare del
rene, da imporre al cuore una più
intensa attività per forzare il sangue
nelle più lontane suddivisioni del
sistema vasale”
Richard Bright
1789-1858
Cuore e Rene
La malattia renale cronica molto spesso può essere associata ad altre
patologie quali le cardiovascolari.

10. Fattori di rischio
Il paziente “nefropatico” presenta rispetto al
soggetto a rischio cardiovascolare “classico”
(studio Framingham: Iperlipemia, Obesità,
Ipertensione, Fumo, Iperomocisteinemia) una
serie di fattori di rischio aggiuntivi che possono
assumere un maggio peso durante il trattamento
renale sostitutivo (dialitico o peritoneale) ma che
sono presenti sin dalle prime fasi della malattia
renale stessa (PTHi, flogosi uremica,
osteodistrofia uremica).

11. Fattori di rischio ed I.R.C.
- CKD ;
- Attivazione del sistema renina angiotensina (nei
pazienti ipertesi prima e dopo il trattamento dialitico
sostitutivo);
• - Proteinuria;
• - CKD- MBD: calcificazioni vascolari, miocardiopatia, Vit-
D e apparato cardiovascolare;
• - Dislipidemia (ruolo dibattuto);
• - Anemia e IvSx;
• - Flogosi uremica;

12. Il vero rischio nel paziente nefropatico è
l’evoluzione verso complicanze cardiache
e non verso la dialisi.
(Ds Keith, JAMA, 2004).

13. La patologia CV è la principale causa di
morte nei pazienti con IRC
Participants recruited by screening for high BP in 14 US communities between 1973 and 1974
All patients had a diastolic BP (DBP) ≥90 mmHg
Renal Causes
17%
Neoplasms
12%
Other Causes
17%
Cause
Cardiovascolari
54%
8-Year Mortality Rates/1,000 Patients With SCr ≥1.7 mg/dL (n=5,366)
Shulman, et al. Hypertension 1989;13(suppl 1):I-80-I-93

14. • Il rischio di eventi cardiovascolari aumenta
con il decrescere progressivo del “GFR”
secondo una modalità addirittura
esponenziale
(Go et al, NEJM, 2004)
• L’I.R.C., in alcuni casi, può addirittura
predire un aumento di mortalità dopo ictus
ischemico acuto
(Mac Walter RS, STROKE, 2003)
Cuore e rene

16. Rene e cuore
• Diversi studi hanno provato
un’associazione tra malattia renale cronica
e ridotta riserva di flusso coronarico
(CFR, RAVERA M et Al, J Hypertens, 2009).
• Inoltre la disfunzione renale è un fattore
predittivo dell’aumento di mortalità dopo
IM acuto
(Sorensen Cr, Eur Hearth, 2002)

17. Hospitalizations
N=1,120,295 adults
*Age-standardized rates
†
Cardiovascular event defined as hospitalization for
coronary heart disease, heart failure, ischemic
stroke, and peripheral arterial disease per 100
person-years
Morbidità e mortalità dovute a cause CV
aumentano con il diminuire della eGFR
Go et al. N Engl J Med. 2004;351:1296–305
Deaths 150
100
50
0
13.54 17.22
45.26
86.75
144.61
≥60 45−59 30−44 15−29 <15
Estimated GFR (mL/min/1.73 m2
)
Hospitalizations*
(per100person-yr)
366,757 106,543 49,177 20,581 11,593No. of Events
150
100
50
0
0.76 1.08
4.76
11.36
14.14
≥60 45−59 30−44 15−29 <15
Estimated GFR (mL/min/1.73 m2
)
DeathfromAnyCause*
(per100person-yr)
25,803 11,569 7,802 4,408 1,842No. of Events
CV Events
150
100
50
0
2.11
3.65
11.29
21.80
36.60
≥60 45−59 30−44 15−29 <15
Estimated GFR (mL/min/1.73 m2
)
CVevents†
(per100person-yr)
73,108 34,690 18,580 8,809 3,824No. of Events

18. Rischio di eventi cardiovascolari in pazienti
con insufficienza renale cronica
Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305
Rischio corretto di
eventi cardiovascolari
GFR Rischio
> 60 1.00
45-59 1.4
30-44 2.0
<15 3.4
15-29 2.8
(+40%)
(+100%)
(+240%)
(+180%)
Eventi cardiovascolari e GFR
2.11
3.65
11.29
21.80
36.60
>60 45-59 30-44 15.29 <15
0
5
10
15
20
25
30
35
40
GFR Calcolato (ml/min/1.73m2
)
Percentualedieventicardiovascolari
correttaperetàperanno

19. * Corretto per età, sesso, classici fattori di rischio, omocisteinemia, PCR,
fattore di vWF, sVCAM-1, microalbuminuria, precedenti eventi CV
Rischio relativo* a 10 anni di mortalità cardiovascolare
in relazione a lievi riduzioni del GFR nello studio HOORN
Henry et al, Kidney Int 2002
> 90
70 to 80
80 to 90
GFR
(mL/min/1.73m2
)
60 to 70
< 60
1.4
2.3
3.9
5.0
0.1
1
10
RischioRelativo
1

20. 0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tempo fino alla morte (anno)
Sopravvivenzacumulativa
CrCl < 51 mL/min era
fattore predittivo per
outcome peggiore, anche
dopo aggiustamento*
> 66 mL/min
51–66 mL/min
39–51 mL/min
< 39 mL/min
N = 2042
La disfunzione renale predice un
aumento di mortalità dopo ictus acuto
MacWalter RS, et al. Stroke. 2002
*Aggiustato per età, score neurologico, PA alta o cardiopatia ischemica, fumo, e uso di diuretici;
analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier (log-rank test, P<.0001).

21. I.V.Sx e disfunzione VSx nella nefropatia cronica
Ipertensione
Nefropatia cr.Sovraccarico di
pressione
Aumento stress
sistolica
Aggiunta parallela di
nuovi miofibrille e
ispessimento parete
Ipertrofia concentrica e
disfunzione diastolica
Sovraccarico di
volume
Aggiunta in serie di
nuovi sarcomeri ed
allargamento della
camera
Ipertrofia eccentrica e
disfunzione sistolica
Stress ossidativo
Infiammazione e Fibrosi
Attivazione
Disfunzione endoteliale
ADMA
Iperparatiroidismo
e CaxP
Rigidità arteriosa
Fattori endocrini
Altri fattori
Heart Failure
Aumento
stress diastolico

22. Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009
Le alterazioni della funzione renale (CKD) si
associano a ridotta riserva di flusso coronarico
(CFR)
CFR
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
Normale
funzione renale
(n = 66)
CKD
n = 10
P < 0.05
15
10
5
1.0
0
•CKDCKD
p = 0.033
HazardRisk(CI)
9.7
(1.6-18.0)
CFR<2
76 pazienti ipertesi non trattati, non diabetici, senza segni
clinici
di CAD in cui la CFR è stata valutata mediante ecocg-Doppler
transtoracico di base e dopo adenosina

23. N = 6252*
La clearance della creatinine
≤ 70 mL/min era un
significativo fattore predittivo
per un outcome peggiore
dopo aggiustamento per i
covariabili*
La disfunzione renale è un fattore predittivo
dell’aumento di mortalità dopo IM acuto
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6
0
Years
Mortalità
< 40 mL/min
40–55
56–70
71–85
> 85
*Aggiustato per età, PA alta, diabete, angina, IM pregresso, fumo attuale, IM acuto anteriore,
fibrillazine ventricolare, CHF, wall motion index e terapia trombolitica..
Sorensen CR, et al. Eur Heart J. 2002;23:948-952

24. CV mortality in dialysis patients vs.
general population (GP)
Reproduced, with permission, from Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl 3):S112–9
100
AnnualCVmortality(%)
25–34
Age (years)
10
1
0.1
0.01
35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 > 85
Dialysis male
Dialysis female
Dialysis Black
Dialysis
Caucasian
0
GP male
GP female
GP Black
GP Caucasian

25. La funzione renale tra danno d’organo
e patologia associata
TerminaleTerminale
55
IPERTENSIONE,IPERTENSIONE,
DIABETEDIABETE,Dislipidemia, Età, Storia Familiare….,Dislipidemia, Età, Storia Familiare….
Rischio aumentato: stadio 1
Inizio:Inizio: Stadio 2Stadio 2
ProgressioneProgressione
Stadio 3Stadio 3
Stadio 4Stadio 4
Albuminuria
GFR ridotta
Insufficienza
Renale
IVS, CAD
Eventi CV
Scompenso
Cardiaco
Età Età
CVDCVD CKDCKD
GFR > 90 ml/min
GFR 60- 89 ml/min
GFR 59- 30 ml/min
GFR 29- 15 ml/min
GFR < 15
ml/min

26. In Italia il 33% degli uomini e il 31%
delle donne sono ipertesi
(pressione arteriosa uguale o
superiore a 160/95 mmHg),
oppure sotto regolare trattamento
farmacologico specifico.
Il 50% degli uomini e il 34% delle
donne non viene trattato
farmacologicamente per tenere
sotto controllo la pressione
arteriosa.
I dati si riferiscono a uomini e donne
di età compresa fra i 35 e i 74 anni
(ISS-Vol.15, nr.9, BEN 2002)
Distribuzione percentuale dei soggetti ipertesi secondo livelli di
gravità dell'Ipertensione, per sesso (ILSA, CNR)
La pressione arteriosa

30. TARGET PRESSORI CONSIGLIATI
GFR ML/MIN PROTEINURIA
24H
PA mmHg
25-55
< 1g 138/82
1-3 g 125/75
> 3g 125/75
<25
<3 g 138/82
>3 g 125/75

31. La proteinuria
La proteinuria è un fattore di rischio “classico” per
l’evoluzione verso la malattia renale cronica e può avere
diversi ruoli:
- L’incremento della proteinuria è associato ad un
aumentato rischio cardiovascolare (Hillege et Al. Circulation 2002);
- La sopravvivenza per mortalità cardiovascolare nei
pazienti affetti da proteinuria e relativo rischio di ictus e
CHD nei soggetti diabetici è ridotta.
Rappresenta quindi un fattore di rischio aggiuntivo nei
pazienti renali che presentino altre patologie comorbide.
(Miettinen et al. Stroke, 1996)

32. * Notturna minutata: Raccolta segnando l’ora dell’ultima minzione serale (che si getta) e
della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti
** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria
(mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria
Albuminuria
24-ore (mg)
Albuminuria
minutata* (µg/min)
Spot ACR* *
Normale < 20< 30
U < 2,5 mg/mmol
D < 3,5 mg/mmol
Microalbuminuria 20 - 20030-300
U 2,5 - 35 mg/mmol
D 3,5 - 35 mg/mmol
Proteinuria conclamata > 200> 300
U > 35 mg/mmol
D > 35 mg/mmol
Valori di riferimento dell’albuminuria

33. L’escrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo
di insufficienza renale (GFR < 60 mL/min)
nella popolazione generale (studio PREVEND)
70
60
50
40
30
20
10
0
Escrezione urinaria di albumina (mg/day)
N=4851 N=909 N=761 N=72
0-14 15-29 30-300 > 300
Incidenzaa4annidiGFR<60ml/min
Verhave et al, Kidney Int 2004

34. I I I I
1 10 100 1000
6 –
5..5 –
5 –
4..5 –
4 –
3..5 –
3 –
2..5 –
2 –
1..5 –
1 –
0..5 –
0 –
Morte cardiovascolare
Rapportodirischio
Concentrazione urinaria di albumina (mg/L)
Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella
popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). L’area centrale grigia rappresenta l’intervallo che definisce la
microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%.
Hillege HL et al, Circulation 2002

35. Sopravvivenza libera dalla cardiopatia ischemica in una coorte
di 2085 pazienti danesi seguiti per 10 anni in relazione alla presenza
o meno di microalbuminuria
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100 -
99 -
98 -
97 -
96 -
95 -
94 -
93 -
92 -
91 -
90 -
Anni
* I soggetti sono stati considerati microalbuminurici se al di sopra del 90% percentile del rapporto
albuminuria/creatininuria determinato sulle urine del mattino (corrispondente ad un valore > 0,65
mg/mmol)
Percentualedipazienti
senzacardiopatiaischemica
Non microalbuminurici
Microalbuminurici*
p < 0.0001
Borch-Johnsen K et al, Arterioscler Vasc Biol 1999

36. Proteinuria e rischio di ictus e CHD
nel diabete tipo 2
U-Prot, Proteinuria.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ictus CHD
P<0.001
Incidenza(%)
Curvedisopravvivenza
permortalitàCV
Mesi
A
B
C
P<0.001
0
10
20
30
40
A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L
Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039

37. L’anemia
L’anemia (secondaria, normocromica
normocitica) rappresenta un fattore di
rischio peculiare per la malattia renale
cronica in stadio avanzato.
Essa rappresenta una causa importante di
ipertrofia ventricolare sinistra ed è
associata in modo significativo ad un
aumentato rischio di eventi avversi
(Levi net al, Am J Kidney Dis, 1996; Foley et al. Am j Kidney Dis.1996).

38. IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA
(IVS)
• Il 50-75% dei pazienti che inizia il trattamento dialitico
presenta IVS che spesso non regredisce dopo l’inizio
della HD.
• L’IVS è fattore di rischio indipendente per morte
cardiaca, sia nella popolazione non renale, sia nell’IRC.
• La morte cardiaca è causa di decesso nel 45% dei
pazienti in dialisi.
• La normalizzazione dell’IVS in pre dialisi, migliorerebbe
la sopravvivenza.
Levin: NDT 1999
Hayashi: Am J Kidney Dis 2000

39. Decreasing Hb Levels Linked to
Increased LVH in CRI Patients
Levin et al. Am J Kidney Dis. 1996;27:347-354 (*).
PP = 0.0062 (*)= 0.0062 (*)
=
each
1 g/dL
decrease
in Hb
6% >
RR of LVH
5.8 g/m2 >
LVMi
42% >
RR LVD
Foley et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:53-61 (°).
PP = 0.0007 (°)= 0.0007 (°)
PP = 0.018 (°)= 0.018 (°)

40. • Controllo ottimale della pressione arteriosa
(PA<130/80 nella CKD e nel trapianto)
• Riduzione della proteinuria
• Trattamento della dislipidemia (statine)
• Identificazione dell’anemia e trattamento con EPO già
nella CKD iniziale ( Hb target almeno > 11 g/dl)
• Identificazione e trattamento della LVH
• Terapia e prevenzione di iperparatiroidismo
secondario, deficit di vit. D e alterazioni del
metabolismo Ca-P (CKD-MBD)
• Impiego di farmaci ad azione sul SRAA
Strategie d’intervento

41. • Può essere L’aterosclerosi è accelerata nel corso di
malattia renale cronica (terminale)
• Il meccansimo che porta alla morte può essere diverso
nei pazienti con malattia renale cronica avanzata (Stadio
III-IV° Sec. K_Doqi) ed in partciolare si può verificare
morte improvvisa o scompenso cardiaco congestizio.
• L’impiego di statine può essere sicuro ed efficae in
pazienti con una Clearance della creatininemia media
intono ai 50 ml/min/1.73 m2
• E’ a tutt’oggi poco nota l’efficacia delle statine nei pazienti
con insufficienza renale cronica avanzata.
C. Wanner.
L’iperlipemia:
Ruolo delle statine in corso di IRC ? Quale stadio?

42. As kidney function declines,
SHPT develops
Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502
*P < 0.05, compared with CrCl ≥ 50 mL/min
0
100+90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19
mmol/L0
5.4
10.8
16.2
21.6
100+90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19
Creatinine clearance
(mL/min)
pmol/L
iPTH
*
*** *
*
Creatinine clearance
(mL/min)
0.75
1.00
1.25
1.50
Serum ionized calcium
Phosphorus
0.50

43. Normal Ca2+
Ca2+
PO4
3–
ReleaseBone
Kidneys
Ca2+
reabsorption
PO4
3–
excretion
PTH
Normal mineral metabolism
Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd
ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds)
PTH, parathyroid hormone
Ca2+
Parathyroid
glands
Calcitriol

44. Renal bone disease and calcification
Adynamic bone
disease
Calcified vessel
Hyperparathyroid
bone disease
Ca2+
Ca2+
Image provided by ALM de Francisco
Moe SM. Calcium and Phosphorus: Balance in ESRD, Implications and Management. Presented at NKF Clinical Meeting, Dallas,
TX, USA. 2–6 April 2003

45. Aumenti delle calcificazioni sono associati a
diminuzione delIa sopravvivenza

46. Rischio cardiovascolare nel paziente in dialisi
Approccio Clinico: alcuni pazienti hanno un rischio più elevato
Pazienti con storia di eventi pregressi
Fumatori
Diabetici
Età dell’accesso in dialisi (early/late
referral)
Pazienti con Proteina C reattiva e/o
fibrinogeno elevato
Calcificazioni vascolari e valvole cardiache

47. Sopravvivenza dei pz emodializzati per età

48. Prima ipotesi: popolazione selezionata nella quale sono più rappresentati,
rispetto alla popolazione generale, i fattori di rischio classici.
Valutazione formale dell’ipotesi
Rischio cardiovascolare nel paziente in dialisi
Rischio
teorico
a 10 anni
3.2%
%
10
5
0
Mortalità CVS
Mortalità
Osservata a 6 anni
12%
Sebbene i fattori di rischio
classici siano più frequenti
tra i pazienti uremici rispetto
alla popolazione generale,
questi da soli non spiegano
l’elevata mortalità cvs
associata all’uremia.
Framingham Risk factorsFramingham Risk factors ::
Age, Sex,Age, Sex, ↑↑ BP,BP, ↑↑ Cholest, Smoking,Cholest, Smoking,
DiabetesDiabetes

49. 1. Nella popolazione generale la riduzione del filtrato glomerulare e la micro-
macroproteinuria sono associati con l’incremento dell’infiammazione, della
disfunzione endoteliale, dello stress ossidativo e di eventi cardiovascolari.
2. La macroproteinuria esprime non soltanto una disfunzione renale ma una
disfunzione vascolare sistemica e vi è una stretta relazione, sia nella
popolazione generale che nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, tra
proteinuria e
- velocità di declino della funzione renale
- rischio di eventi cardiovascolari
3. Pressione arteriosa e proteinuria sono i principali determinanti la velocità di
declino della funzione renale.
4. I farmaci anti-ipertensivi consentono la regressione della macroproteinuria,
riducono l’entità della micro e della macroproteinuria, rallentano il declino
della funzione renale, migliorano il rischio relativo cardiovascolare.
5. I farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACEi e ARBs)
sembrano esplicare i maggiori effetti di nefroprotezione nel paziente
iperteso, diabetico e non diabetico, anche indipendentemente dalla riduzione
dei valori pressori.
Considerazioni finali

50. GRAZIE