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AULA 1
Fases Pré-Clínica e Clínica do
desenvolvimento de um
medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza
Economia e Gestão da Saúde II
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Visão Geral do Desenvolvimento de um
Medicamento
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Pré-Clínica
 Teste das substâncias em laboratórios e animais de
experimentação
 Precede os testes em seres humanos
 Verifica como a substância se comporta no organismo
 Segue normas de proteção aos animais
 Eliminação de > 90% dos compostos estudados nesta fase
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Ensaios pré-clínicos
Onde se situam no desenvolvimento de um medicamento
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fases de desenvolvimento de um medicamento
 Ensaios laboratoriais (in-vitro)
 Aula 1 – Pesquisa de novos compostos potencialmente ativos
 Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
 Investigação realizada em animais de experimentação
 Definição do perfil farmacológico
 Definição do perfil toxicológico (efeitos colaterais, carcinogenia,
etc.)
 Demonstração de segurança
 Avaliação processos farmacocinéticos
 Estudos de pré-formulação e formulação
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar
irritabilidade a produtos químicos e cosméticos
http://www.narcissus.com.br/servicos_testespreclinicos.php
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritação
ocular
O ensaio é baseado na
medida da opacidade e
da permeabilidade da
córnea de bezerro após
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produto teste.
VIEIRA, M. S et al
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de experimentação
 1790 as primeiras utilizações
Fonte: Centro de Criação de Animais de
Laboratório/Fiocruz.
Camundongos, Ratos e Hamsters
90% de todas as pesquisas
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Animais de Experimentação
Legislação Brasileira
 1934 – Primeira Legislação
 1978 – Normas para práticas didático científicas
 2008 – Lei nº 11.794/08 (Lei Arouca)
 Cria o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação
Animal) e torna obrigatória a constituição das CEAUs (Comissões de
Ética no Uso de Animais) em instituições com atividades de ensino
ou pesquisa com animais.
(MIZIARA et al., 2012)
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de experimentação
 Mitos em testes de animais:
 1 – Não existem leis e regulamentações sobre pesquisa em animais
 2 – Modelos de computadores podem substituir os testes em
animais (eles complementam)
 3 – Cães, gatos e macacos são usados mais que qualquer outro
animal em pesquisa (< 1%)
 4 – Animais perdidos são vendidos para centros de pesquisa (não
tem procedência)
 5 – Não existem centros clandestinos de testes em animais
 6 – Animais são mal tratados e mal cuidados
 7 – Faz testes sem critérios
 8 – Humanos são utilizados nesta fase
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Boas Práticas em Experimentação animal
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Centros de Pesquisa com experimentação
animal
 Modelos mais adequados para experimentações de um
composto
 Variáveis altamente controladas
 Animais com linhagens próprias para pesquisas específicas
 Animais com procedência
Ativistas invadem o
Instituto Royal
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Centros de Pesquisa com experimentação
animal
Instituto Royal
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Passado e presente dos estudos pré-clínicos
 Início do século XX e avanços da
indústria farmacêutica:
 Experimentações em humanos e
animais
 Sem regulamentações sobre os
experimentos e aumento destes durante
a 2º guerra mundial
 Criação do Código de Nuremberg
 Estabeleceu que nenhum composto
poderia ser testado em seres humanos
sem antes passar por uma série de
estudos em animais.
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Vídeo Código de Nuremberg
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
 Condução de estudos não
clínicos de segurança
durante o desenvolvimento
de medicamentos
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Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
 Principais características avaliadas:
 Vias de administração
 Seleção e determinação da dosagem
 Parâmetros clínicos
 Mortalidade, sinais clínicos, variações no peso e consumo de ração e
água, patologia clínica, duração e reversibilidade da toxicidade,
investigações anátomo e histopatológicas.
 Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
 Potencial de causar mutações gênicas, alterações cromossômicas
ou alterações carcinogênicas
 Impacto da substância no local de aplicação
 Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância
teste nos diversos sistemas do organismo
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Parâmetros farmacocinéticos do LASSBio-596
após administração de 10 mg/kg a ratos Wistar
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Análise
histopatológica do estudo de toxicidade
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Estudos de eficácia de uma substância
Teste placa quente para testes de substâncias frente a analgesia
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
 Estudos de pré-formulação
 Possibilidade de produção em grande escala
 Custos de produção?
 Solubilidade ?
 Adequação do veículo ?
 Estabilidade?
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 Vias de administração?
 Significado de resultados positivos e negativos
?
 Conhecimento do(a) modelo/técnica?
Fase Clínica do
desenvolvimento de
um medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica do desenvolvimento de um
medicamento
 A fase clínica é a fase de testes em seres humanos.
 Descobrir ou verificar:
 Efeitos clínicos e farmacológicos (farmacocinéticos ou
farmacodinâmicos)
 Efeitos indesejáveis
 É composta por quatro etapas sucessivas
 Fase Clínica I
 Fase Clínica II
 Fase Clínica III
 Fase Clínica IV
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Fase Clínica do desenvolvimento de um
medicamento
 Características da fase clínica:
 São conduzidos de forma sequencial e de acordo com objetivos
bem definidos.
 Cada fase tem por base os resultados da fase anterior
 A segurança dos doentes não deve ser colocada em risco
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Fase Clínica I
 Primeiros estudos em seres humanos:
 20 a 80 voluntários saudáveis
 Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança
 Resultados criam um perfil farmacocinético
 Análise preliminar do metabolismo e biodisponibilidade do
fármaco
 Quando possível um perfil farmacodinâmico
 Voluntários
 São saudáveis
 Em alguns casos:
 Podem ser conduzidos em doentes com patologias graves tais como
doença oncológica ou SIDA.
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Fase Clínica I
 Objetivos da Fase I
 Tolerância em voluntários saudáveis
 Maior dose tolerável
 Menor dose efetiva
 Relação dose/efeito
 Duração do efeito
 Efeitos colaterais
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Fase Clínica II
 Quantidade
 70 a 200 (até 500) geralmente doentes
 Selecionados por critérios rigorosos
 Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas
 Objetivos da Fase II
 Indicação da eficácia
 Confirmação da segurança (toxicidade)
 Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações
 Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de
Fase III.
 Estabelece as relações dose-resposta
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Fase Clínica III
 Estudos Internacionais acima 800 pacientes
 Multicentros com diferentes populações de pacientes para
demonstrar eficácia e segurança.
 Compara-se o novo com o existente
 Estudos randomizados
 Divididos em dois grupos
 Grupo controle - recebe o tratamento padrão
 Grupo investigacional - recebe a nova medicação
 Combinação de substâncias
 Pode haver a combinação de dois medicamentos
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Fase Clínica III
 Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:
 Indicações
 Dose e via de administração
 Contra-indicações
 Efeitos colaterais
 Medidas de precaução
 Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)
 Demonstração de vantagem terapêutica
 Novo fármaco frente aos de escolha
 Estratégias de Farmacoeconomia
 Definição de preços, distribuição, publicações, etc.
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Fase IV (Farmacovigilância)
 São pesquisas realizadas depois da sua comercialização
 Objetivos
 Restabelecer o valor terapêutico
 Identificar o surgimento de novas reações adversas
 Confirmação da frequência de surgimento das reações já
conhecidas
 Avaliar as estratégias de tratamento
 Aspectos mercadológicos
 Estudos de suporte ao marketing
 Estudos adicionais comparativos com produtos competidores
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Rede de Hospitais Sentinela
 Rede Sentinela funciona como observatório no âmbito
dos serviços para o gerenciamento de riscos à saúde, em
atuação conjunta e efetiva com o Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária (SNVS).
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Referências
 Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos. Rev. Virtual Quim.
|Vol 2| |No. 1| |10-27
 PORTAL DOS FÁRMACOS - Observatório de mídia do INCT-INOFAR. http://www.inct-
inofar.ccs.ufrj.br/videos.html. Acessado em 10 de abril de 2015.
 ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos não
clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de
medicamentos. Disponível em: http://migre.me/rDal9. Acesso em 10 de abril de 2015.
 ANDRADE, A., PINTO, SC., and OLIVEIRA, RS., orgs. Animais de Laboratório: criação e
experimentação [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2002. 388 p.
 MIZIARA, Ivan Dieb et al . Ética da pesquisa em modelos animais. Braz. j.
otorhinolaryngol., São Paulo , v. 78, n. 2, p. 128-131, Apr. 2012 . Disponível em:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808-
86942012000200020&lng=en&nrm=iso. access on 26 Sept. 2015.
 ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Guia de Estabilidade de Produtos
Cosméticos, Brasília, 2004.
 VIEIRA, M. S et al. Avaliação da irritação ocular do 4NC: livre e lipossoma por método
alternativo ao uso de animais. Disponível em:
http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos-
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  • 3. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
  • 4. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Pré-Clínica  Teste das substâncias em laboratórios e animais de experimentação  Precede os testes em seres humanos  Verifica como a substância se comporta no organismo  Segue normas de proteção aos animais  Eliminação de > 90% dos compostos estudados nesta fase
  • 5. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Ensaios pré-clínicos Onde se situam no desenvolvimento de um medicamento
  • 6. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fases de desenvolvimento de um medicamento  Ensaios laboratoriais (in-vitro)  Aula 1 – Pesquisa de novos compostos potencialmente ativos  Ensaios pré-clínicos (in-vivo)  Investigação realizada em animais de experimentação  Definição do perfil farmacológico  Definição do perfil toxicológico (efeitos colaterais, carcinogenia, etc.)  Demonstração de segurança  Avaliação processos farmacocinéticos  Estudos de pré-formulação e formulação
  • 7. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritabilidade a produtos químicos e cosméticos http://www.narcissus.com.br/servicos_testespreclinicos.php
  • 8. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritação ocular O ensaio é baseado na medida da opacidade e da permeabilidade da córnea de bezerro após o contato com o produto teste. VIEIRA, M. S et al
  • 9. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Animais de experimentação  1790 as primeiras utilizações Fonte: Centro de Criação de Animais de Laboratório/Fiocruz. Camundongos, Ratos e Hamsters 90% de todas as pesquisas
  • 10. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Animais de Experimentação Legislação Brasileira  1934 – Primeira Legislação  1978 – Normas para práticas didático científicas  2008 – Lei nº 11.794/08 (Lei Arouca)  Cria o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal) e torna obrigatória a constituição das CEAUs (Comissões de Ética no Uso de Animais) em instituições com atividades de ensino ou pesquisa com animais. (MIZIARA et al., 2012)
  • 11. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Animais de experimentação  Mitos em testes de animais:  1 – Não existem leis e regulamentações sobre pesquisa em animais  2 – Modelos de computadores podem substituir os testes em animais (eles complementam)  3 – Cães, gatos e macacos são usados mais que qualquer outro animal em pesquisa (< 1%)  4 – Animais perdidos são vendidos para centros de pesquisa (não tem procedência)  5 – Não existem centros clandestinos de testes em animais  6 – Animais são mal tratados e mal cuidados  7 – Faz testes sem critérios  8 – Humanos são utilizados nesta fase
  • 12. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Boas Práticas em Experimentação animal
  • 13. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Centros de Pesquisa com experimentação animal  Modelos mais adequados para experimentações de um composto  Variáveis altamente controladas  Animais com linhagens próprias para pesquisas específicas  Animais com procedência Ativistas invadem o Instituto Royal Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
  • 14. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Centros de Pesquisa com experimentação animal Instituto Royal Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
  • 15. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Passado e presente dos estudos pré-clínicos  Início do século XX e avanços da indústria farmacêutica:  Experimentações em humanos e animais  Sem regulamentações sobre os experimentos e aumento destes durante a 2º guerra mundial  Criação do Código de Nuremberg  Estabeleceu que nenhum composto poderia ser testado em seres humanos sem antes passar por uma série de estudos em animais.
  • 16. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Vídeo Código de Nuremberg Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
  • 17. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Estudos toxicológicos e segurança farmacológica  Condução de estudos não clínicos de segurança durante o desenvolvimento de medicamentos
  • 18. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Estudos toxicológicos e segurança farmacológica  Principais características avaliadas:  Vias de administração  Seleção e determinação da dosagem  Parâmetros clínicos  Mortalidade, sinais clínicos, variações no peso e consumo de ração e água, patologia clínica, duração e reversibilidade da toxicidade, investigações anátomo e histopatológicas.  Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial  Potencial de causar mutações gênicas, alterações cromossômicas ou alterações carcinogênicas  Impacto da substância no local de aplicação  Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância teste nos diversos sistemas do organismo
  • 19. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Parâmetros farmacocinéticos do LASSBio-596 após administração de 10 mg/kg a ratos Wistar
  • 20. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Análise histopatológica do estudo de toxicidade
  • 21. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Estudos de eficácia de uma substância Teste placa quente para testes de substâncias frente a analgesia Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
  • 22. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Ensaios pré-clínicos (in-vivo)  Estudos de pré-formulação  Possibilidade de produção em grande escala  Custos de produção?  Solubilidade ?  Adequação do veículo ?  Estabilidade?  Concentrações / doses ?  Vias de administração?  Significado de resultados positivos e negativos ?  Conhecimento do(a) modelo/técnica?
  • 23. Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento Prof. Herbert Cristian de Souza
  • 24. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento  A fase clínica é a fase de testes em seres humanos.  Descobrir ou verificar:  Efeitos clínicos e farmacológicos (farmacocinéticos ou farmacodinâmicos)  Efeitos indesejáveis  É composta por quatro etapas sucessivas  Fase Clínica I  Fase Clínica II  Fase Clínica III  Fase Clínica IV
  • 25. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento  Características da fase clínica:  São conduzidos de forma sequencial e de acordo com objetivos bem definidos.  Cada fase tem por base os resultados da fase anterior  A segurança dos doentes não deve ser colocada em risco
  • 26. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica I  Primeiros estudos em seres humanos:  20 a 80 voluntários saudáveis  Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança  Resultados criam um perfil farmacocinético  Análise preliminar do metabolismo e biodisponibilidade do fármaco  Quando possível um perfil farmacodinâmico  Voluntários  São saudáveis  Em alguns casos:  Podem ser conduzidos em doentes com patologias graves tais como doença oncológica ou SIDA.
  • 27. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica I  Objetivos da Fase I  Tolerância em voluntários saudáveis  Maior dose tolerável  Menor dose efetiva  Relação dose/efeito  Duração do efeito  Efeitos colaterais
  • 28. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica II  Quantidade  70 a 200 (até 500) geralmente doentes  Selecionados por critérios rigorosos  Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas  Objetivos da Fase II  Indicação da eficácia  Confirmação da segurança (toxicidade)  Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações  Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de Fase III.  Estabelece as relações dose-resposta
  • 29. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
  • 30. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
  • 31. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica III  Estudos Internacionais acima 800 pacientes  Multicentros com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança.  Compara-se o novo com o existente  Estudos randomizados  Divididos em dois grupos  Grupo controle - recebe o tratamento padrão  Grupo investigacional - recebe a nova medicação  Combinação de substâncias  Pode haver a combinação de dois medicamentos
  • 32. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase Clínica III  Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:  Indicações  Dose e via de administração  Contra-indicações  Efeitos colaterais  Medidas de precaução  Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)  Demonstração de vantagem terapêutica  Novo fármaco frente aos de escolha  Estratégias de Farmacoeconomia  Definição de preços, distribuição, publicações, etc.
  • 33. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Fase IV (Farmacovigilância)  São pesquisas realizadas depois da sua comercialização  Objetivos  Restabelecer o valor terapêutico  Identificar o surgimento de novas reações adversas  Confirmação da frequência de surgimento das reações já conhecidas  Avaliar as estratégias de tratamento  Aspectos mercadológicos  Estudos de suporte ao marketing  Estudos adicionais comparativos com produtos competidores  Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)
  • 34. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Rede de Hospitais Sentinela  Rede Sentinela funciona como observatório no âmbito dos serviços para o gerenciamento de riscos à saúde, em atuação conjunta e efetiva com o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS).
  • 35. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Referências  Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos. Rev. Virtual Quim. |Vol 2| |No. 1| |10-27  PORTAL DOS FÁRMACOS - Observatório de mídia do INCT-INOFAR. http://www.inct- inofar.ccs.ufrj.br/videos.html. Acessado em 10 de abril de 2015.  ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Disponível em: http://migre.me/rDal9. Acesso em 10 de abril de 2015.  ANDRADE, A., PINTO, SC., and OLIVEIRA, RS., orgs. Animais de Laboratório: criação e experimentação [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2002. 388 p.  MIZIARA, Ivan Dieb et al . Ética da pesquisa em modelos animais. Braz. j. otorhinolaryngol., São Paulo , v. 78, n. 2, p. 128-131, Apr. 2012 . Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808- 86942012000200020&lng=en&nrm=iso. access on 26 Sept. 2015.  ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Guia de Estabilidade de Produtos Cosméticos, Brasília, 2004.  VIEIRA, M. S et al. Avaliação da irritação ocular do 4NC: livre e lipossoma por método alternativo ao uso de animais. Disponível em: http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos- doutorado/doutorado-marcelo-sousa.pdf