Nguồn: Dai hoc Y Phạm Ngọc Thạch

1. Các nguyên lý của
thử nghiệm LS
Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcL
Dr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL
Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL
2009-2010

2. Thử nghiệm LS
• ĐỊNH NGHĨA
là nghiên cứu khoa học nhằm xác định can thiệp
tốt nhất cho bệnh nhân
và ghi nhận tất cả những tác hại và ích lợi của can
thiệp đó
Can thiệp có thể là một chỉ định thuốc, 1 kỹ thuật ngoại
khoa, 1 kỹ thuật chẩn đoán.
2

3. Thử nghiệm LS
• Mục tiêu
– Phát minh, nghiên cứu và phát triển các
can thiệp điều trị mới nhằm cứu
chữa, chăm sóc hay dự phòng một bệnh
– Tạo ra đủ chứng cứ để thay đổi thực
hành lâm sàng trong điều trị một bệnh
chuyên biệt và dân số chuyên biệt
3

4. => Không đƣợc bỏ sót
• Những tác dụng phụ
• Những thay đổi theo thời gian tiến triển tự
nhiên của bệnh :
nếu không có điều trị « mới » này thì BN sẽ
ra sao
4

5. Phần I
NGUYÊN LÝ VÀ
CƢƠNG LĨNH
I.1 Nền tảng của các nguyên lý :
y đức

6. I.1.1. Lịch sử của thử nghiệm LS
Lịch sử : Lạm dụng cơ thể con ngƣời nhân
danh lợi ích y học
 tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học :
RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối
chứng)/ essais cliniques contrôlés
randomisés
Mục đích : bảo vệ con ngƣời
6

7. Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử
The British Streptomycin
Trial in tuberculosis
Sir Austin B Hill
BMJ 1948 2: 849-855
7

8. Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử
• 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội
Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC)
« những nghiên cứu với những nhóm
chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có
trong y khoa lâm sàng »
• 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở
USA : lợi ích hay nguy hại chƣa biết rõ
8

9. Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử
• 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế
– UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao
(…nombreux…)
 Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để
nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của
streptomycine. Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa
chấp thuận
• 1948 kết quả đƣợc công bố : lợi ích thật rõ ràng!
 Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp
thuốc streptomycine
9

10. Hệ thống các thử nghiệm LS
• Cơ sở y đức
Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa
Thế giới AMM (Edinburgh, 2000)
http://www.wma.net/f/policy/pdf/17c.pdf
http://www.wma.net/f/policy/b3.htm
• Hƣớng dẫn (chỉ thị) quốc tế
http://www.ifpma.org/ich1bis.html
10

11. • Cộng đồng chung Châu âu
http://eudra.org/human/ewp.htm
http://emea.eu.int
• Nƣớc Mỹ (FDA)
http://www.fda.gov/cder/regulatory
• Nƣớc Nhật
http://www.nihs.go.jp
Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị
nào đƣợc chính phủ phê chuẩn mà không
trải qua một đánh giá khoa học
11

12. TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA
HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)
Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con ngƣời
•
Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và đƣợc
sửa đổi :
Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975
Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983
Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989
Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996
và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000
•
Bổ sung một Ghi chú giải thích chƣơng 29 tại cuộc họp Đại hội đồng
AMM, Washington 2002
Bổ sung một Ghi chú giải thích chƣơng 30 tại cuộc họp Đại hội đồng
AMM, Tokyo 2004
12

13. TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA
HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)
DẪN NHẬP
1. Tuyên ngôn Helsinki, đƣợc soạn thảo bởi AMM, là tài liệu
công bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các
khuyến cáo cho bác sĩ cùng những ngƣời khác tham gia
nghiên cứu trên con ngƣời. Tuyên ngôn này cũng áp dụng
cho những nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân
hay sinh phẩm của con ngƣời dù là nặc danh.
2. Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con
ngƣời. Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và
nhận thức của minh.
13

14. 4. « Lời thề Genève » của AMM nhƣ sau : « sức khỏe của
BN tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật
quốc tế về Y đức công bố « ngƣời thầy thuốc hành động
duy nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc
có thể gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm thần ».
…
7. Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con ngƣời
phải là cải thiện phƣơng pháp chẩn đoán, điều trị và dự
phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh
sinh. Phƣơng pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù
là phƣơng pháp tốt nhất từng đƣợc chứng thực, vẫn cần
đƣợc thƣờng xuyên nghiên cứu lại hiệu quả điều trị, lợi
ích/chi phí và sự tiếp cận.
…
14

15. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y
HỌC
11. Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh
mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính
đáo riêng tƣ của mỗi cá nhân.
12. Nghiên cứu y học trên con ngƣời phải giữ đúng những nguyên
tắc khoa học đã đƣợc công nhận. Nghiên cứu phải dựa trên
cơ sở y văn đã đƣợc tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn
thông tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở
loài vật
…
15

16. 13. Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm
trên ngƣời phải đƣợc mô tả rõ trong đề cƣơng nghiên
cứu. Đề cƣơng này phải đƣợc trình lên để đƣợc Hội
đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y
14. Cƣơng lĩnh nghiên cứu phải đƣợc nộp để xem xét, phê
bình, hƣớng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y
đức trƣớc khi nghiên cứu đƣợc tiến hành. Hội đồng này
phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài
trợ cũng nhƣ tất cả các bên liên quan
…
16

17. NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC
TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ
31. Bác sĩ chỉ đƣợc phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ
trong trƣờng hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều
trị hay dự phòng. Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN
tham gia vào nghiên cứu phải đƣợc bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung
thêm.
32. Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phƣơng pháp điều trị, chẩn
đoán, dự phòng mới phải đƣợc đánh giá bằng cách so sánh với phƣơng
pháp tốt nhất hiện đang áp dụng. Chỉ trừ khi hiện không có một phƣơng
pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó
nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dƣợc, hoặc nhóm không đƣợc can thiệp
gì cả.
17

18. 18

19. Phát minh một dƣợc chất/kỹ thuật y
khoa mới
• Là một tiến trình rất dài
7-12 năm!
Gồm một chuỗi những điều khoản về khoa học rất
khắt khe nhằm bảo vệ ngƣời hƣởng lợi tƣơng lai:
Ngƣời bệnh
Với mỗi giai đoạn
phải trình duyệt một DỰ ÁN
phải đăng ký một BÁO CÁO
Có ít hơn một dƣợc chất /1000 đi đến cuối tiến trình
này
19

20. NGUYÊN LÝ VÀ CƢƠNG LĨNH
I.2. Giai đoạn tiền-lâm sàng
« tìm hiểu »
20

21. Phát minh 1 thuốc/phƣơng cách
1. Giai đoạn tiền lâm sàng
–
–
–
–
–
–
–
–
Nghiên cứu dƣợc động học
Nghiên cứu dƣợc lực học trên động vật
Nghiên cứu độc tính cấp
Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại
Nghiên cứu độc tính tại chỗ
Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu
sinh)
Nghiên cứu đột biến gien
Nghiên cứu sinh ung
21

22. Phát minh 1 thuốc/ 1 phƣơng cách
Giai đoạn tiền lâm sàng
• Chọn lọc và chế tạo hóa học
• Sàng lọc : hoạt tính dƣợc (PK) ( thử
nghiệm sinh học in vitro)
• Sản xuất chất liệu
• Độc chất học trên động vật (PK-PD)
22

23. Độc chất học trên động vật (PK-PD)
Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) ngƣời ta tìm ra
- đƣờng biểu diễn liều lƣợng- đáp ứng để rút ra những chỉ số
DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50%
DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10%
DL0 = liều không gây chết
MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp đƣợc (mà
không có độc tính nghiêm trọng)
…
Toxicité
(%)
100
10
DL10
Dose
23

24. Độc chất học trên động vật (PK-PD)
Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) ngƣời ta tìm ra
- Đƣờng biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh)
M
M : nồng độ tối đa quan sát
đƣợc
Concentration
dans un
organe
T ½ : thời gian bán hủy của
phân tử thuốc
M/2
T1/2
temps
24

25. Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và
trên nuôi cấy tế bào
Trƣớc khi « mạo hiểm thử » trên con ngƣời
Ngƣời ta không thí nghiệm trên con ngƣời
mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền
lâm sàng thành công.
25

26. NGUYÊN LÝ và CƢƠNG LĨNH
I.3. Giai đoạn lâm sàng:
Nền tảng
26

27. I.3.1 mở đầu
Khoa học <-> thực hành y khoa
Quy tắc đạo đức
Ngƣời chịu trách nhiệm về
Sức khỏe tập thể
Ngƣời chịu trách nhiệm về
Sức khỏe BN
Nhà nghiên cứu
Thầy thuốc
27

28. Giá trị khoa học của một thử nghiệm
dựa trên :
• Lợi ích y học hay y tế công cộng
• Tính chặt chẽ về phƣơng pháp đƣợc sử dụng
để có đƣợc kết quả tin cậy và hữu ích
Vô đạo đức khi đƣa BN vào một nghiên cứu thử
nghiệm không đem lại ích lợi cho tập thể, cộng
đồng.
=> một thử nghiệm phải mang lại những kết quả
thuyết phục, với số ngƣời nghiên cứu ít nhất
28

29. Không một thử nghiệm nào
đƣợc triển khai mà không qua trình duyệt
chính thức bởi Hội đồng Y đức (CE)
=> Hãy đệ trình Đề cƣơng NC
29

30. CE đánh giá
•
•
•
•
•
•
•
Tính thích đáng của dự án
Chất lƣợng của nhóm nghiên cứu
Tài liệu thông tin sẽ đƣợc sử dụng
Mức độ chú ý đến lợi ích BN
Nguy hại/ lợi ích của nghiên cứu
Chất lƣợng khoa học
Mức rõ ràng về lợi ích tiềm năng mang lại
cho BN tham gia nghiên cứu
30

31. Mọi bệnh nhân /cá nhân
đƣợc thu nhận để nghiên cứu
Phải đồng ý Tham gia NC
• Tự nguyện : không bị ai « ép buộc »
• Hiểu rõ : nhóm nghiên cứu phải nói rõ đây
là một nghiên cứu, những lợi ích mang lại
cho cộng đồng, những phƣơng pháp tiếp
theo của nghiên cứu liên quan đến họ ,…
• Có viết rõ : quyền đƣợc tự do từ chối hoặc
ngƣng tham gia NC.
31

32. BN phải có một tài liệu bằng chữ.
Nếu BN đồng ý tham gia,
Họ phải KÝ TÊN vào một văn bản chính
thức, văn bản này là một phần của
« hồ sơ nghiên cứu thử nghiệm LS »
32

33. Phƣơng pháp học thử nghiệm LS:
dựa trên 3 nguyên tắc
SO SÁNH-Ý NGHĨA-TÍNH NHÂN QUẢ
Đánh giá => so sánh
Một điều trị đƣợc đánh giá qua kết quả TRUNG BÌNH trong 1
nhóm BN.
Nhƣng « 70% BN đƣợc điều trị đã khỏi bệnh »
Không có nghĩa là việc khỏi bệnh là nhờ điều trị!
Có thể khỏi bệnh tự phát …(khỏi bệnh tự phát, diễn tiến tự
nhiên của bệnh)
33

34. Chỉ bằng cách so sánh 70% với tỉ lệ khỏi
bệnh của những BN không đƣợc điều trị
(nhóm chứng) mà nhà NC có thể đánh
giá điều trị.
Ví dụ nếu 50% là tỉ lệ khỏi bệnh của nhóm
chứng, thì tác dụng của điều trị sẽ đo nhƣ
sau
70%-50% = 20%
34

35. Sự khác biệt này có ý nghĩa không?
Có khi nào do ngẫu nhiên mà nhà NC đo
đƣợc một sự khác biệt 20% hay đó thực sự
là do hiệu quả điều trị ?
Phải cần đến thống kê học
= khoa học nghiên cứu về quy luật ngẫu
nhiên, về sự giả định
Kết quả :
trị số P tức mức « không chắn chắn »
35

36. Trị số P
= xác suất nhận đƣợc một khác biệt từ 20%
trở lên nếu sự thực là không có sự khác
biệt giữa hai nhóm.
« có đúng là chính do tính biến thiên của các mẫu
đã cho phép thấy một sự khác biệt nhƣ thế ? »
Nếu p<0.05 (theo quy ƣớc), nhà NC loại bỏ
tính ngẫu nhiên và kết luận rằng có một sự
khác biệt thực sự (ý nghĩa).
36

37. Chính việc điều trị là lý do tạo ra sự
khác biệt ?
Để trả lời « ĐÚNG » không chút hoài nghi, cần phải có
điều kiện là 2 nhóm phải tƣơng đồng nhau (comparable)
về mọi đặc điểm : cùng độ tuổi, cùng tiên lƣợng, cùng môi
trƣờng…..
↓
Chỉ có một phƣơng cách cho phép tạo nhóm NC tƣơng
đồng nhau đó là : PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN tức là rút
thăm BN ngẫu nhiên để phân ra ai đƣợc điều trị và ai
không, nhung phải với phƣơng pháp MÙ ĐÔI khi rút
thăm
37

38. « ngƣời mù chữa bệnh cho
ngƣời đui »
BN không biết có đúng là họ nhận thuốc đang
nghiên cứu và BS cũng không biết BN nào
đang nhận thuốc nghiên cứu, BN nào thuộc
nhóm chứng
→ nhờ vậy ngƣời ta tránh đƣợc « cố ý làm
sai » hay « sai lệch » trong việc đánh giá
kết quả (lành bệnh hay không lành bệnh)
38

39. Sự vận dụng của 3 nguyên lý:
Trong một
Thử nghiệm LS giai đoạn III
39

40. CẨN TRỌNG
Trƣớc hết phải « làm xong » 2 giai
đoạn trƣớc đã !!
40

41. Thử nghiệm LS
4 giai đoạn:
Chuẩn bị :
• Giai đoạn I ? Dƣợc tính trên ngƣời
n=10 - 50 → ? Liều không « nguy hiểm »
• Giai đoạn II ? Hiệu quả và tính biến thiên của liều này
n=10 - 50
Chứng cứ :
• Giai đoạn III hiệu quả so với giả dƣợc
n=500 à 5000 Tính vƣợt trội so với điều trị khác
Tính tƣơng đƣơng so với điều trị khác
→ Chấp thuận đƣa ra thị trƣờng
• Giai đoạn IV dƣợc cảnh giác lâu dài
« Đƣa đƣợc thuốc ra thị trƣờng vẫn không đủ, thuốc phải
lƣu hành an toàn mới là đạt »
41

42. I.3.2 giai đoạn lâm sàng : giai
đoạn I
42

43. Giai đoạn I : Dung nạp-Tác dụngBiến dƣỡng
•
Mục tiêu
1. Liều lƣợng phù hợp với con ngƣời?
phù hợp: không độc tính, dung nạp
2. Những tác dụng nào gặp ở con ngƣời?
3. Biến dƣỡng của phân tử thuốc ở ngƣời?
43

44. • Liều dung nạp tối đa
Liều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc
Pr(DLT|MTD) = θ
(bình thường θ từ 0.1 - 0.4).
Giả thuyết: quan hệ
liều-đáp ứng-độc tính
Độc ở mức tế bào
Liều độc tính giới hạn (DLT)
Tác dụng độc của thuốc làm
cho không thể tiếp tục sử
dụng
44

45. • Đối tƣợng
Vài ngƣời tình nguyện khỏe mạnh ( n≤30)
( hoặc vài trƣờng hợp nặng nếu phân tử
thuốc có «tính độc cao» )
Không có quy ƣớc nào về số n.
Toxicité
%
Chọn 5 đến 8 mức liều để
tìm độc tình trên động vật.
100
0
d1
d2
d3
d4
dose
45

46. • Thiết kế NC « tăng và giảm »
- tập hợp các liều cố định: a1, a2, a3, …, ak, …
- algorithme « up and down »
Ví dụ 1 : Up and Down standard
0/3 DLT
3 bệnh nhân
Dose ak
1/3 DLT
Dose ak+1
+3 patients dose ak
2/3 DLT
Dose ak+1
> 1/6 DLT
STOP
STOP
3/3 DLT
1/6 DLT
STOP
Phê bình:
• tính thống kê kém
• khuyến cáo cuối cùng có độ chính xác kém (quyết định dựa trên 3 hay 6 bn)
• giai đoạn 1 kéo dài, có nhiều bn phải chịu liều điều trị quá thấp
• không có thông tin về tác dụng gây độc tích lũy, cũng như sự biến thiên giữa các bn
46

47. • Continual Reassessment Method (CRM)
- đề xuất bởi O’Quigley et al (1990), có nhiều chỉnh lý tiếp theo
- một đường cong về liều-độc tính được hiệu chỉnh theo các biến số và dựa
trên đường cong này, mỗi bn được cho 1 liều gần nhất với liều dung nạp
tối đa (MTD)
Vi du :
Nhận xét:
• Chọn liều đầu tiên khó
• giả thuyết dựa trên liều
lượng-độc tính
• Khó thống kê stat/pgm
Ưu điểm:
• tính linh động (chọn
được θ)
• ít bn phải chịu liều không
đủ
• sử dụng được tất cả
thông tin, có tính thống kê
47

48. • Những tham số dƣợc động học của 1 thuốc
1.
2.
3.
4.
5.
Nồng độ
Diện tích dƣới đƣờng cong (AUC)
Nồng độ tối đa (Cmax)
Thời gian để đạt đỉnh (Tmax)
Thời gian bán hủy (T1/2)
Tỉ lệ hấp thu : Cmax/AUC
Cmax
AUC
Cmax/2
Tmax
T1/2
Thời gian
48

49. Giai đoạn I : ví dụ
49

50. • Giai đoạn đầu tiên của việc phát triển 1 thuốc
điều trị mới trên lâm sàng
To the best of our knowledge, no preclinical or clinical
data of the combination of Bortezomib and oxaliplatin
have ever been presented.
In this present study, Bortezomib was given at
escalating doses in combination with standard
oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin (FOLFOX-4)
regimen (1) in first-line treatment of advanced
colorectal cancer with the aim of evaluating the
feasibility and the tolerability of the combination.
50

51. • Nói chung: các tình nguyện viên khỏe mạnh
Bệnh nặng: các bn ở giai đoạn trễ
Patients aged P18 years with histologically proven
advanced/metastatic colorectal cancer, amenable to the
first-line treatment with oxaliplatin and 5-FU/LV, …
All patients provided written informed consent.
• Các NC với cỡ mẫu nhỏ
Between January 2005 and january 2007, 16 patients
were enroled in the study.
51

52. • Liều dung nạp tối đa (MTD)
= là liều gây ra 1 tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính
« tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính » tùy thuộc bệnh lý
Liều gây độc giới hạn [DLT]: gây nên độc tính không chấp nhận được
cả 2 phải được định nghĩa rõ ràng trong NC
DLT was defined (using CTC version 3) as grades 3–4
non-haematologic toxicity, with the exclusion of
alopecia, nausea, vomiting and fever controlled after
48 h with appropriate measures, or haematologic
toxicities, including ANC <0.5 · 109/l lasting for P5 d;
febrile neutropaenia defined as ANC <1.0 · 109/l and
fever at least 38.5 C or thrombocytopaenia 625,000/ll.
Any toxicity which prevented the combination from
52

53. • Kết quả NC
Standard „3+3‟
design was used for
the dose escalation
Cohorte 1
DL 1: 3 patients
No DLT
DL 2
Cohorte 2
DL 2: 4 patients
2/4 DLT
DL 1
Cohorte 3
DL 1: 3 patients
2/3 DLT
DL -1
DL -1:6 patients
1/6 DLT
Cohorte 4
Recommend DL -1
53

54. • Kết luận
Sử dụng Bortezomib kết hợp với các thuốc khác một cách có hiểu
biết sẽ có thể cho nhiều kết quả khả quan hơn
54

55. I.3.3 giai đoạn lâm sàng: giai
đoạn II
55

56. I.3.3 Giai đoạn II
Thành công giai đoạn I  giai đoạn II (pilote/dẫn
đƣờng)- Activité
• Mục tiêu liều xác định đƣợc ở giai đoạn I
nào có tác dụng ở bệnh lý quan tâm?
• Đối tƣợng BN đƣợc « chữa lành »
56

57. Vùng vô hiệu
0
p0
Ngƣỡng vô hiệu
vùng hiệu quả
p1
100%
Tỉ lệ BN đƣợc chữa lành (đáp
ứng)
Ngƣỡng hiệu quả
Định nghĩa trƣớc thế nào là tác dụng quá thấp (p0)
và thế nào là tác dụng hiệu quả (p1) … theo y
văn
Ví dụ : Nếu ít hơn 10% BN có đáp ứng thì bỏ cuộc
nhƣng nếu từ 25% trở lên thì coi là tác dụng hiệu
quả và phải tiếp tục.
 p0 = 10%, p1 = 25%
57

58. Ví dụ : nếu ít hơn 10% các bn đáp ứng tốt, ta
phải từ bỏ nhƣng nếu 25% bn hay hơn có
đáp ứng, tác dụng của thuốc là có hiệu quả
và ta phải tiếp tục.
 p0 = 10%, p1 = 25%
58

59. • « Tiếp tục – Từ bỏ" quyết định rằng thuốc đang NC
có đáng đƣợc tiếp tục NC ở giai đoạn 3 với mức
độ lớn hơn
"It is to some extent easier to define phase II as the
studies which are carried out following phase I
assessment of a new agent but before large-scale
assessment as part of randomized phase III trial"
(Phase II Trials in the EORTC, EJC 1997)
59

60. Giai đoạn II có nhiều bƣớc tùy theo
plan
• Plan của Gehan : 2 bƣớc
• Plan của Fleming : 3 bƣớc
• Plan của Ensign : 3 bƣớc
Plan của Gehan « có tính bảo thủ » thƣờng
đƣợc sử dụng nhất
60

61. Giai đoạn IIa
Plan của Gehan
Với số nghiên cứu nhỏ nhất có thể, phải tránh
bỏ sót một phân tử thuốc lẽ ra có hiệu quả.
Nếu không một BN nào đáp ứng, NGỪNG
THỬ NGHIỆM
Chỉ cần có 1 BN đáp ứng, chuyển sang giai
đoạn IIB
? nA số BN cần thu nhận trong giai đoạn IIa
61

62. Giai đoạn IIa
Plan của Gehan
Chỉ sử dụng p1 của GĐ I: đôi khi phải thu nhận
quá nhiều BN nếu tác dụng nằm trong vùng
vô hiệu
«thừa hơn là thiếu»
62

63. Sai lầm loại I và loại II
Thực tế
H1 đúng
H0 đúng
H1 Quyết định đúng
Quyết định sai =
Sai lầm loại I
Quyết định kết
luận cho bởi
test TK
a
c
H0
b
d
Quyết định sai =
Sai lầm loại I
Cỡ mẫu n1
Quyết định đúng
Cỡ mẫu n2
Ma trận quyết định
63

64. Định biên độ cho xác suất sai khi loại bỏ một
thuốc có hiệu quả (sai lầm loại II, β)
Nếu ngƣời ta thu nhận nA BN thì XS để gặp 0
BN đáp ứng với 1 thuốc có tỉ lệ hiệu quả là
p1 tính nhƣ sau:
(1 p1 )
nA
nA
0.05
ln 0.05
ln(1
p1 )
64

65. nA
p1
Nếu tôi điều trị 10 BN và mỗi BN có xác suất chữa
lành là 0.50; thì xác suất sẽ không gặp một BN nào
đƣợc chữa lành sẽ là (1-0.50)10 = (1/2)10 = p0
P0=(1-p1)nA
IIa : tìm số BN cần thu nhận nA với đk (1-0.50)nA < 0.05
nA
(1 0.50)
0.05
ln(1 0.50) nA 0.05
nA ln(1 0.50) 0.05
nA
ln 0.05
ln(1 0.50)
4.3
prendre au moins 5 patients
65

66. p1
nA
50%
25%
10%
5%
5
11
29
59
Ví dụ:
Nếu chúng ta cho rằng phân tử thuốc phải chữa lành
ít nhất 25% BN thì mới xem là hiệu quả thì chúng ta
sẽ thu nhận 11 BN cho giai đoạn IIa
66

67. Phân tích các KQ:
pA là tỷ lệ các BN « chữa lành » quan sát đƣợc ở
giai đoạn IIa
Nếu pA = 0 thì ta ngƣng
Nếu pA > 0 ta chuyển sang giai đoạn thứ 2 (IIa)
67

68. Ngƣời ta sẽ thực hiện giai đoạn Iia
Kết quả thu đƣợc:
pA tỉ lệ chữa lành quan sát ở giai đoạn IIa
Nếu pA = 0 thì ngƣng thử nghiệm
Nếu pA > 0 thì sang giai đoạn IIb
Giai đoạn IIb nhằm ƣớc lƣợng tỉ lệ BN đáp ứng ( tức
ƣớc lƣợng tác dụng của phân tử) cùng mức chính
xác mong đợi của ƣớc lƣợng này
?nB số BN cần thu thập ở giai đoạn IIB
68

69. Ta có sẵn kết quả của IIA :
– nA : số BN đƣợc điều trị
– xA : số BN đƣợc chữa lành IIA
– pA= xA/nA, tỉ lệ BN đƣợc chữa lành
Ví dụ:
Điều trị 11 BN và 2 lành bệnh
 pA = 2/11 = 0.182
là ƣớc lƣợng đầu tiên của hiệu quả của phân tử
thuốc, nhƣng chỉ từ một số nhỏ BN.
69

70. (1) Ngƣời ta chọn, xem nhƣ hiệu quả điều trị mong
đợi, giới hạn trên của KTC 80% của tỉ lệ pA:
p
Ví dụ :
pA
pA (1 pA )
1.28
nA
0.182*0.818
p 0.182 1.28
11
p 0.331
1ère ƣớc lƣợng của hiệu quả của phân tử
thuốc
70

71. (2) Ngƣời ta định mức chính xác của hiệu quả
điều trị :
a
p(1 p)
nA nB
nB
a²
p(1 p)
a²
nA
71

72. Ví dụ:
p= 0.331 sau giai đoạn IIA
Đối với giai đoạn IIB, chúng ta muốn có 10%
Vậy a=0.10
→ nB 0.331(1 0.331) 11
0.10 * 0.10
nB 11.1
nB 12
Chúng ta sẽ tiến hành giai đoạn IIB với 12 BN.
72

73. Thông thƣờng, ngƣời ta chọn a=5% làm độ chính
xác
Trong ví dụ trên, nếu a=5% thì
nB
0.331(1 0.331)
11
(0.05)²
77.6
Cần tiến hành giai đoạn IIB với 78 BN.
73

74. Plan de Gehan – Tóm tắt
Vào cuối giai đoạn II, ngƣời ta tìm đƣợc trị
số ƣớc lƣợng của hiệu quả điều trị và
độ chính xác
p và σ
Những công cụ để lên kế hoạch cho
giai đoạn III (RCT)
74

75. Plan của Fleming với nhiều giai đoạn
Cải thiện thiết kế của Gehan
Ta coi như có nj BN trong giai đoạn j và ta theo quá trình như sau:
Ta dừng việc phát triển lâm sàng nếu như:
Ta dừng NC và chuyển sang giai đoạn tiếp
theo của việc phát triển LS (giai đoạn IIB)
nếu như:
Ta tiếp tục NC và chuyển sang giai đoạn
sau nếu như:
j
Yj
Sj
aj
i 1
Sj
aj
rj
Sj
rj
Với các giá trị P0 và P1 đã cho, các giá trị nj, aj và rj được chọn sao cho ta
có thể kiểm soát được nguy cơ sai lầm loại I ( ) và loại II ( ).
75

76. Plan de Fleming một giai đoạn
Thiết kế Fleming thường được sử dụng nhất dưới dạng thiết kế 1 giai
đoạn single-stage Design
Một số lượng BN đã xác định (N) được đưa vào NC và quyết định này
dựa trên đáp ứng quan sát (r) trong các BN này
Với các giá trị P0 và P1 đã cho, các giá trị nj, aj và rj được chọn sao cho ta
có thể kiểm soát được nguy cơ sai lầm loại I ( ) và loại II ( ).
76

77. Cỡ mẫu yêu cầu:
z1
p0 1 p0
z1
p1
N
α
p0
β
p1 1 p1
2
2
Ngưỡng bác bỏ H0:
r
Np0
z1 α Np0 1 p0
1
(ước lượng phù hợp để cho N đủ lớn và giá trị p không quá nhỏ):
77

78. Ví dụ:
Ta NC thuốc điều trị mới và ta quyết định rằng:
• tiếp tục phát triển thuốc này là không đáng nếu nhƣ tỷ lệ đáp ứng dƣới 30%
p0 = 0.30
• tiếp tục phát triển thuốc này là xứng đáng nếu nhƣ tỷ lệ đáp ứng trên à 50%
p1 = 0.50
• kiểm soát nguy cơ sai lầm loại I với mức 10%
• kiểm soát nguy cơ sai lầm loại II với mức 5%
N
r
1.29 0.3 1 0.3
= 0.10, donc z1- = 1.29
= 0.05, donc z1- = 1.65
1.65 0.5 1 0.5
0.5 0.3
2
2
50 0.30 1.29 50 0.30 1 0.30
50
1 20
78

79. Plan de Simon hai giai đoạn
Giai đoạn 1 : đưa vào n1 BN
Nếu r1 đáp ứng hay ít hơn : ta ngừng và khuyến cáo không phát triển
thuốc đó
Nếu nhiều hơn r1 đáp ứng : ta tiếp tục
Giai đoạn 2 : đưa vào n2 BN
Nếu r đáp ứng hay ít hơn : ta ngừng NC với khuyến cáo không phát
triển thuốc đó
Nếu nhiều hơn r réponses : ta ngừng NC với khuyến cáo tiếp tụcphát
triển thuốc
79

80. Thiết kế tối ưu: tối thiểu cỡ mẫu tham dự nếu như thuốc có 1 tác dụng
thấp (π=P0) với điều kiện tôn trọng việc kiểm soát nguy cơ sai lầm loại I
và loại II.
Thiết kế Minimax: tối thiểu cỡ mẫu tối đa
Ví dụ:
P0 = 0.30
P1 = 0.50
= 0.10
= 0.10
Thiết kế tối ưu: n = 46
r1 / n1 = 7 / 22
r / n = 17 / 46
EP0(N) = 29.9
Thiết kế Minimax: n = 39
r1 / n1 = 7 / 28
r / n = 15 / 39
EP0(N) = 35.0
80

81. Plan de Fleming/Simon – Tóm tắt
Vào cuối thời kỳ II, ta có một quy tắc quyết định, ta
có thể tính được đồng thời kỳ vọng hiệu quả (p)
và độ chính xác précision ( ) (tùy theo thiết kế)
Là các công cụ để lập kế hoạch cho thời kỳ III (RCT)
Fleming TR. One sample multiple testing procedure for phase II
clinical trials. Biometrics 1982; 38: 143-151.
Simon R. Optimal two-stage design for phase II clinical trials.
Controlled Clinical Trials 1989; 10: 1-10.
Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. 1997. Sample size tables
for clinical studies. Second Edition, Blackwell Sciences.
81

82. Thời kỳ II: Ví dụ
82

83. • Design
Design:
Simon two-stage design
P0 = 0.10
P1 = 0.30
= 0.10, = 0.10
Etape 1: 2 / 12
Etape 2: ? / 35
83

84. • Results:
…
Simon two-stage design
P0 = 0.10
P1 = 0.30
= 0.10, = 0.10
Etape 1: 2 / 12
Etape 2: ? / 35
…
84

85. I.3.4 Giai đoạn lâm sàng:
giai đoạn III
85

86. Đề cƣơng nghiên cứu soạn thảo bởi
• Nhà tài trợ: còn gọi là nhà điều phối, ngƣời
đã khởi xƣớng nghiên cứu
• Nhà lâm sàng : còn gọi là ngƣời khảo sát, là
những ngƣời sẽ triển khai thử nghiệm trên
thực địa
• Những nhà phƣơng pháp học: cụ thể là nhà
thống kê ngƣời sẽ quản lý số liệu
(Trung tâm số liệu)
86

87. Đề cƣơng phải có chữ ký của
mọi ngƣời tham gia trƣớc khi đệ
trình Hội đồng Y đức
Steering Comity
87

88. Đề cƣơng NC : văn bản chính thức
trong đó viết rõ
1.
2.
3.
4.
5.
MỤC TIÊU hay mục đích của thử nghiệm
PHƢƠNG PHÁP HỌC
ĐỐI TƢỢNG hay ngƣời sẽ đƣợc thu nhận
ĐIỀU TRỊ
TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ
- chính : một duy nhất
- phụ : nhiều
6. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
7. TỔ CHỨC THỰC HIỆN
88

89. 1. Mục tiêu
• 1.1 Hiệu quả so với giả dƣợc
nhƣ tên gọi là tình huống trong đó nhóm
chứng nhận giả dƣợc
Mọi BN sẽ cùng nhận những chăm sóc nền
giống nhau. Chỉ khác một số nhận thêm thuốc
đang nghiên cứu (nhóm T) và một số nhận
giả dƣợc hình thức giống nhƣ thuốc nghiên
cứu (nhóm C).
89

90. Mục tiêu :
pT
pC
Điều trị T đƣợc xem là hiệu quả so với giả
dƣợc nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp
ứng hơn so với nhóm nhận giả dƣợc.
 Chênh lệch pT – pC càng lớn thì
 Càng cần ít BN để đạt mục tiêu
90

91. Nhƣng vì
Sử dụng giả dƣợc vi phạm y đức
nếu
Đã có 1 điều trị tiêu chuẩn, nghĩa là đã
có 1 điều trị mà hiệu quả so với giả
dƣợc của nó đã đƣợc chứng minh…
!! Tuyên ngôn Helsinki
chỉnh lý
tháng 10/2000 !!
91

92. 1.2 Hiệu quả vƣợt trội là tình
huống trong đó nhóm chứng nhận
điều trị chuẩn R
Nhóm T
Thuốc mới
+
Giả dƣợc của
Thuốc hiện hành
Nhóm chứng C
Thuốc hiện hành
+
Giả dƣợc của
Thuốc mới
92

93. Mục tiêu :
pT
pC
Điều trị T đƣợc xem là hiệu quả so với điều trị
chuẩn nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp
ứng hơn so với nhóm nhận điều trị chuẩn.
 Chênh lệch pT – pC càng nhỏ thì
 Càng cần nhiều BN để đạt mục tiêu
93

94. Ví dụ : CAPRIE (Lancet 1996;348:1329-39)
Clopidogrel versus Aspirin in patients at risk
of ischaemic events.
Cỡ mẫu theo kế hoạch là 15.000 BN
Thời gian thu nhận mẫu : 3 năm
Thời gian theo dõi
: 2 năm
5 năm
94

95. 1.3. Hiệu quả tƣơng đƣơng
• 2 nhóm : điều trị T
Thuốc mới
+
Giả dƣợc
của thuốc
hiện hành
Chứng C
Thuốc hiện
hành
+
Giả dƣợc
của du
Thuốc mới
95

96. Mục tiêu :
pT
pC
Điều trị mới T sẽ tƣơng đƣơng với điều trị hiện hành
nếu, nhìn chung, đạt cùng một tỉ lệ BN đáp ứng.
 Chênh lệch pT – pC phải rất nhỏ
 Còn cần nhiều BN hơn nữa để tiến hành loại thử
nghiệm này
96

97. Mục tiêu NC phải
• Có lợi ích về lâm sàng
• Thực tế
→ xét về phƣơng diện tài chính
→ xét về kỹ thuật có sẵn
• Có sự đồng ý của các bên liên quan
• Phát biểu CHÍNH XÁC
97

98. Ví dụ (Caprie)
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả vƣợt trội của
Clopidogrel (75mg/jour) so với l‟aspirine
(325mg/j) trong giảm nguy cơ xuất hiện
biến chứng nặng của nhồi máu
(AVC, infarctus, tử vong) trong vòng 2 năm
sau 1 cơn nhồi máu cấp.
98

99. 2. Phƣơng pháp học
• Phân bố loại can thiệp
Mô tả tiến trình phân nhóm ngẫu nhiên đã sử
dụng.
 danh sách mã hóa, giữ kín, ký gửi cho công
chứng viên cho đến cuối thử nghiệm.
99

100. • Sử dụng giả dƣợc hay thuốc điều trị
chuẩn ở các nhóm chứng
Nhóm giả dƣợc:
Ưu điểm:
Khuyết điểm:
• hạn chế tối đa tác dụng « hy
vọng » của thầy thuốc/bệnh
nhân ở phương thuốc mới
• tính hiệu quả « tuyệt đối »
của thuốc điều trị
• biết được độc tính « tuyệt
đối » của thuốc
• Essais contrôlés requérant le
plus petite taille d’échantillon
• không phải lúc nào cũng có
thể thực hiện được, thường
phức tạp khi tiến hành
• vần đề y đức
• khó khăn trong huấn luyện,
vấn đề bỏ điều trị của bệnh
nhân
• không có so sánh với 1 điều
trị chủ động
100

101. Groupe contrôle avec traitement de référence
Ưu điểm:
Khuyết điểm:
• Tất cả các BN đều nhận 1 liều • Không có ước tính trực tiếp
«thuốc chủ động»
về tác dụng điều trị tuyệt đối
~ ít vấn đề y đức hơn • khó xác định các độc tính do
thuốc
~ ít vấn đề về thu
• Cỡ mẫu thường lớn hơn
nhận/ tiếp tục điều trị • đôi khi khó lựa chọn thuốc
điều trị chuẩn
• so sánh trực tiếp với
• khó khăn trong thực hiện ‘mù
điều trị chuẩn
đôi’
Các kết quả áp dụng
đƣợc trực tiếp
101

102. • Thủ pháp MÙ ĐƠN / MÙ ĐÔI
Bảo mật ký hiệu nhóm can thiệp
Các nhóm đƣợc ký hiệu là A và B.
Ngoại trừ công tố viên và Ủy ban kiểm tra độc
lập với ủy ban giám sát, không một ngƣời
nào biết đƣợc nghĩa của chữ A và B.
102

103. B
A
3
A
4
B
5
A
6
A
7
B
8
B
A
B
A
B
A
2
B
A
1
B
New patient is randomized
to treatment B
Doctor is told to give
her treatment 1
103

104. Có những tình huống không thể bảo mật loại
can thiệp :
- kỹ thuật ngoại khoa
nhƣ so sánh tái tạo mạch tim hay tái tạo xơ
vữa động mạch
Khi đó, danh tính BN trƣớc hết đƣợc gửi email đến Trung Tâm Dữ Liệu, nơi này sẽ
gửi trả cho biết loại can thiệp nào phải áp
dụng cho BN nào
104

105. Example: Silva study
- Active treatment vs. Best Supportive Care
105

106. Overall survival in the Silva Study
106

107. Exemple: 08941 Trial
- Surgery vs. Radiotherapy
JNCI 99(6), 442-450, 2007.
107

108. • Thiết kế song song hay bắt chéo (cross-over)
Trong thiết kế song song, nhóm T bao gồm những
BN khác nhóm C.
BN đƣợc
thu nhận PNNN
A
B
Arrêt
Thời kỳ thu nhận
Kết thúc
nhận vào
NC
Thời kỳ theo dõi
Kết thúc
đánh giá
Thời
gian
Trung bình kết quả của 2 nhóm sẽ đƣợc so sánh
108

109. • Thiết kế bắt chéo
Mọi BN cùng nhận cả hai loại can
thiệp, nhƣng theo một thứ tự khác nhau.
BN đợc
thu nhận PNNN
A
B
B
A
cai thuốc
Thời kỳ 1
Thời kỳ 2
Wash-out
Cuối
điều trị I
& đánh giá 1
Bắt dầu
điều trị II
temps
NGỪNG NC
Cuối
điều trị II
& đánh giá 2
Trung bình của chênh lệch sẽ đƣợc so sánh
109

110. Trong thiết kế bắt chéo,
Chính trung bình các chênh lệch sẽ đƣợc so sánh
 so với thiết kế song song, thiết kế bắt chéo cần
ít BN hơn vì mỗi ngƣời làm chứng cho chính họ
Nhƣng chỉ làm đƣợc trong những bệnh mãn tính
mà bệnh không cải thiện : suyễn, cao HA, viêm
khớp,…
ở đây, PNNN để chỉ định BN nào bắt đầu với điều
trị A, BN nào với B.
110

111. Exemple: Single-Dose Montelukast or Salmeterol as
Protection Against Exercise-Induced
Bronchoconstriction (Philip et al., Chest 132: 875-883, 2007)
111

112. • Tính cỡ mẫu cho thử nghiệm
– Số BN cần thu nhận sẽ đƣợc nhà sinh thống
kê tính nhằm
 đảm bảo độ mạnh phù hợp để tìm một chênh
lệch đáng kể về mặt lâm sàng nhƣ:
• Tăng tỉ lệ sống còn thêm 15% sau 2 năm
• Hạ nồng độ trung bình u ric/ máu bớt 30mg/l
• Tăng giờ ngủ đêm dài thêm 1 giờ …
• Một hay nhiều trung tâm tham gia
Thử nghiệm đa trung tâm: cho phép nhanh
chóng thu thập đủ số BN cần
112

113. 3. Đối tƣợng NC
3 điều kiện tiên quyết giúp xác định BN sẽ thu nhận :
• Là BN của bệnh đang tìm cách điều trị
• Tập hợp thành một nhóm xác định
• Đảm bảo « điều khoản nƣớc đôi » (clause
d‟ambivalence)
tất cả BN vào NC có thể nhận 1 trong 2 can
thiệp ngẫu nhiên cái nào cũng đƣợc
113

114. Định nghĩa tiêu chuẩn nhận vào
đầu tiên = có đƣợc nhóm BN của bệnh lý đích
Định nghĩa tiêu chuẩn loại ra
« điều khoản nƣớc đôi » : mọi BN có thể nhận can
thiệp nào cũng đƣợc
Ví dụ : so sánh điều trị ngoại với điều trị nội khoa
 Mọi BN đƣợc chọn phải có khả năng chịu đƣợc
gây mê nhƣ nhau.
Sau đó thì dùng PBNN để quyết định ngƣời nào
nhận loại can thiệp nào.
114

115. 4. Những điều trị
• Cửa sổ điều trị
có BN sẵn có nhiều điều trị (cao huyết áp, bệnh
khớp,…)
khi tiến hành « cai thuốc » (= wash-out) cai thuốc cho
họ, không để họ gặp tổn hại
• Xác định liều thuốc
điều chỉnh theo cân nặng, chức năng thận, sự dung nạp,
các chỉ số sinh học ( créatinémie, men gan,…)
• Xác định điều trị kết hợp đƣợc phép và bị
cấm
115

116. 5. Tiêu chuẩn đánh giá
Một cái duy nhất (kết quả chính) có đặc điểm
• đơn (sự lành sẹo của một vết loét xác nhận bằng nội soi,…)
hoặc đa dạng (ca nhôi máu mới quan trọng : nhồi máu cơ
tim, tử vong do bệnh tim mạch, tai biến mạch não)
• Trực tiếp (nếu có thể) có giá trị giải thích hiển nhiên do tác
dụng điều trị
• Khách quan (định lƣợng sinh học cung cấp bởi một máy đo)
116

117. THÍCH ĐÁNG (trả lời đúng vào vấn đề đặt ra)
CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG (tỉ lệ chết,
tỉ lệ bệnh,...)
ĐƢỢC mọi thầy thuốc CHẤP NHẬN
Phải dễ dàng đo đƣợc, không sai số nhiều, nhạy với thay đổi dù nhỏ
của hiện tƣợng, làm lại nhiều lần đƣợc.
Không phải luôn luôn làm đƣợc (nếu là)…
Thang đo trầm cảm trong Tâm Thần học,
chỉ số indice algo-fonctionnel trong bệnh học khớp,
Thang đo hiển thị đồng dạng (EVA échelle visuelle-analogique).
Nb: đồng hóa độ mạnh của cảm giác, cảm xúc không thấy đƣợc thành độ dài của
1 đoạn thẳng, độ lớn của một hình tháp nhìn thấy đƣợc.
117

118. 6. Phân tích thống kê
• Phƣơng pháp thống kê sẽ đƣợc sử dụng phải
đƣợc nói rõ trong đề cƣơng
tại sao?
vì sẽ tính cỡ mẫu của nghiên cứu (số BN cần thu nhận) dựa trên
phƣơng pháp thống kê đó.
ví dụ : test de Student / Mann Whitney
• Việc phân tích phải giữ đúng nhóm đã đƣợc chỉ
định do kết quả PNNN, có tên là
«phân tích kiểu ITT»
Intention to treat
118

119. Phân tích kiểu ITT
Ngay cả khi chúng ta biết chắc 1 BN lúc đầu đƣợc PPNN
vào nhóm T nhƣng đã không theo điều trị của nhóm
T, chúng ta vẫn tính kết quả của BN này vào nhóm T.
Tại sao ? Vì đó chính là thực tế sẽ xảy ra. Nếu một thuốc
đƣợc kê toa cho 1 BN và ngƣời này không dùng
thuốc, thì trƣờng hợp này cũng phải đƣợc tính vào phần
không hiệu quả của thuốc cho cả nhóm !
Chú thích phân tích sự tuân thủ rất quan trọng đối với công ty dƣợc
vì những lý do thƣơng mại.
119

120. 7. Các nhận định thực hành
Cũng phải nói rõ trong đề cƣơng :
Công việc phải làm khi xuất hiện 1 biến cố
gây tranh luận. (đôi khi phải giải mã nhóm)
Nhà tài trợ : thông thƣờng là công ty dƣợc
Nhà nghiên cứu : bác sĩ, chuyên viên
Nhà sinh thống kê nghiêm túc chặt chẽ, biết về
bối cảnh bệnh học.
120

121. Tôn trọng luật GCP
Thực hành tốt nghiên cứu LS
•
•
•
•
Nhà nghiên cứu đủ trình độ
Việc thu nhận mẫu đầy đủ và đều đặn
Các nhân viên y tế đƣợc thông tin rõ ràng
Việc thu thập số liệu ở nhiều cơ sở y tế
khác nhau nhƣng theo cùng một cách
chuẩn hóa về máy móc, kỹ thuật...
• Thông tin định kỳ giữa các bên liên quan.
121

122. • Có một Trung tâm điều phối hoạt động
24/24 giải đáp mọi thắc mắc liên quan NC
dù là của một kỹ thuật viên hay điều dƣỡng!
• Trung tâm này quản lý mọi bộ phận tổ chức
NC. Trung tâm này chịu sự kiểm tra của
một ủy ban giám sát gồm những chuyên
viên NC nhƣng không thuộc về NC này .
122

123. RCT: ƣu điểm
1.
Không sai lệch (loại mọi gây nhiễu đã biết hay chƣa biết)
vì PVNN «quân bình» yếu tố gây nhiễu trong các nhóm.
2.
Loại đƣợc tác động của thời gian vì mọi nhóm đều chịu tác
3.
4.
Ít có dữ liệu trống vì mọi BN phải theo một cùng một đề cƣơng.
Khi phân tích không cần dùng mô hình toán học vì
5.
Là cách NCKH có y đức vì cho phép tìm ra bằng chứng với số BN
6.
Là cách NCKH có kết quả « dùng làm bằng chứng»
của thuốc NC vì không để một hoài nghi nào từng đặt ra cho những thiết
động của thời gian nhƣ nhau.
kết quả NC chính chỉ có 1 biến số duy nhất và đƣợc định nghĩa rõ ràng.
trong nghiên cứu nhỏ nhất.
kế khác.
RCT = thiết kế nghiên cứu mạnh nhất
123

124. Khi nào một thử nghiệm không
nhóm chứng đƣợc chấp thuận :
Nếu có đồng thời :
1. Không có điều trị tạm sử dụng và
2. Tiên lƣợng bệnh rất xấu và
3. Đƣợc biết không có tác dụng phụ đáng kể và
4. Đƣợc biết lợi ích của điều trị mới không nhỏ
và
5. Có bằng chứng đủ mạnh để kết quả đƣợc
chấp thuận trong trƣờng hợp NC thành công.
5 tiêu chuẩn này phải đồng thời có mặt.
1 à 5 : áp dụng trong NC của Hill (1948, lao phổi)
124

125. VĂN BẢN THAM KHẢO
dùng trong giám sát NC
125

126. CHUẨN CONSORT
CONsolidated Standard Of Reporting Trials
Sự tập hợp những tiêu chuẩn liên quan đến
bài báo cáo kết quả nghiên cứu LS
Mục đích : tạo thuận lợi cho việc phê bình y
văn và giải thích RCT bằng cách hƣớng
dẫn cách cải thiện chất lƣợng cách viết báo
về thử nghiệm.
126

127. CHUẨN CONSORT
TẠI SAO ? Vì qua bài báo thấy :
- Nghiên cứu RCT bỏ sót không làm (việc
đánh giá có thực hiện theo « kiểu mù »
không ? Có đặt ra tiêu chuẩn thay thế
không? Có tính cỡ mẫu không ? …)
- Nghiên cứu không chính xác (nhóm bệnh
nhân bị loại ra, không làm phân tích kiểu
« intention to treat », …)
- Có làm nhƣng không làm đúng cách (phân
nhóm ngẫu nhiên, phân bổ điều trị, …)
127

128. CHUẨN CONSORT
• RCT không thể đƣợc đánh gía đúng và đủ nếu không có thông
tin về phƣơng pháp thực hiện trong giai đoạn thiết kế và phân
tích nghiên cứu.
• DerSimonian và cộng sự đã phân tích 67 RCT đăng tải từ
T7/1979 đến 1/6/1980 trong
–
–
–
–
The Lancet
New England Journal of Medicine
British Medical Journal
Journal of the American Medical Association
• Và họ tìm ra 11 mục quan trọng trong xây dựng và phân tích
nghiên cứu
128

129. CHUẨN CONSORT
• Căn cứ vào 11 mục :
– 56% bài báo đã thông tin rõ ,
– 10% bài báo đề cập một cách mơ hồ,
– 34% không hề đề cập đến.
129

130. CHUẨN CONSORT
• Phân tích thống kê :
– 80% có báo cáo về phƣơng pháp thống kê sử
dụng, và có chia nhóm điều trị ngẫu nhiên,
tuy nhiên
– Chỉ 19% là mô tả cách chia nhóm ngẫu nhiên
làm nhƣ thế nào.
130

131. CHUẨN CONSORT
•
•
•
•
•
•
79% có nói về số mất dấu
64% có tỉ lệ tuân thủ điều trị
57% có thu nhận BN trƣớc khi phân nhóm điều trị
37% có nói về tiêu chuẩn nhận vào
55% có nói BN không biết mình thuộc nhóm điều trị nào
Chỉ 30% bài nói BS không biết BN thuộc nhóm điều trị nào khi
đánh giá kết quả
• 12% có bàn về sức mạnh thống kê là xác suất phát hiện hiệu
quả điều trị khi điều trị thực sự có hiệu quả
131

132. CHUẨN CONSORT
• Tỉ lệ bài có 11 mục theo 4 tạp chí đƣợc khảo
sát :
–
–
–
–
New England Journal of Medicine : 71%
Journal of the American Medical Association : 63%
British Medical Journal : 52%
The Lancet : 46%
• Những tỉ lệ này rõ ràng khác nhau (P < 0.001).
• Chúng tôi khuyến nghị ban biên tập báo cải
thiện chất lƣợng bài báo bằng cách gửi tác giả
bảng kiểm của các mục quan trọng để sử dụng.
132

133. CHUẨN CONSORT
• Bảng kiểm : 22 mục
– Để tránh sai lệch trong ƣớc lƣợng hiệu quả điều
trị
 tính giá trị và tính lý luận vững chắc của các
kết quả
• Quy trình : sơ đồ dòng chảy
– Theo dấu mỗi cá nhân tham gia vào RCT
133

134. 1
134

135. CHUẨN CONSORT
827 patients
randomly allocated
to treatment
414 allocated to heparin-coated
stent implantation
399 with successful implantation
14 did not receive stent as planned
No lesion (n=1)
Predilation failure, treated with
CABG (n=2)
Lesion could not be crossed,
treated with PTCA (n=7)
Non-heparin-coated stent (n=4)
CABG (n=1)
0 lost to follow-up
413 included in the analysis
1 excluded (no lesion)
413 in main analysis
1 excluded (no lesion)
413 allocated to standard PTCA
353 with successful PTCA
60 did not receive PTCA as planned
No lesion (n=3)
Bailout stent (n=55)
PTCA failure, treated
with CABG (n=2)
0 lost to follow-up
410 included in the analysis
3 excluded (no lesion)
410 in main analysis
3 excluded (no lesion)
135

136. 136

137. CHUẨN CONSORT
Tựa và tóm tắt
• Mục 1 Mô tả phương pháp chia nhóm ngẫu
nhiên để nhận loại điều trị (ví dụ, “chia nhóm
ngẫu nhiên,” “ngẫu nhiên ,” hoặc “phân phối
ngẫu nhiên vào 2 nhóm”)
Dẫn nhập
Cơ sở nghiên cứu
• Mục 2 Mô tả cơ sở thúc đẩy tiến hành nghiên
cứu và những luận cứ khoa học ủng hộ.
137

138. CHUẨN CONSORT
Phương pháp 3-12
Đối tượng
• Mục 3 Mô tả những điều kiện phải có để có một đối tượng đủ
tiêu chuẩn và những nơi nào có đối tượng để thu thập dữ liệu.
Can thiệp
• Mục 4 Cung cấp chi tiết chính xác về các can thiệp sẽ áp dụng
cho mỗi nhóm và những can thiệp này trên thực tế sẽ làm như
thế nàovà khi nào.
138

139. CHUẨN CONSORT
Phương pháp 3-12
Mục tiêu
• Mục 5 Phát biểu giả thiết nghiên cứu và các mục tiêu đặc hiệu.
Kết cuộc
• Mục 6 Phát biểu những tiêu chuẩn đánh giá chính và phụ, và nếu
có làm, thì cho biết những phương pháp đã sử dụng để cải thiện
chất lượng các phép đo (ví dụ: đo lập lại, huấn luyện điều tra
viên).
Cỡ mẫu
• Mục 7 Mô tả cách tính cỡ mẫu, và nếu có làm, thì giải thích cách
phân tích giữa kỳ, và các quy tắc quyết định dừng nghiên cứu.
139

140. CHUẨN CONSORT
Phƣơng pháp 3-12
Phân nhóm ngẫu nhiên
Cách tạo chuỗi-phân-nhóm-ngẫu-nhiên
• Mục 8 mô tả cách xây dựng chuỗi phân nhóm ngẫu
nhiên, trong đó gồm cả chi tiết của bất cứ tiêu chuẩn chặt chẽ
nào về chọn mẫu (vd: theo blocs, theo tầng).
Cách bảo mật nhóm ngẫu nhiên đƣợc phân
• Mục 9 Mô tả cách sử dụng chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên (vd:
sử dụng bao thƣ có đánh số, tổng đài điện thoại), bằng cách
nói rõ mã-nhóm-đƣợc-phân vẫn bảo mật cho đến khi tiến hành
loại can thiệp đƣợc chỉ định.
Triển khai
• Mục 10 Nói rõ ai thực hiện viêc phân nhóm ngẫu nhiên, ai
tuyển nhận bệnh nhân, ai chỉ định bệnh nhân nào vào nhóm
nào.
140

141. CHUẨN CONSORT
Phƣơng pháp 3-12
Che dấu loại can thiệp
• Mục 11 Mô tả cách làm để BN, ngƣời tiến hành can thiệp,
ngƣời đánh giá kết cuộc và ngƣời phân tích số liệu đều không
thể biết loại can thiệp thực sự nào là của nhóm nào. Nếu đúng
nhƣ thế, mô tả làm sao chứng minh việc che dấu này đã thành
công nhƣ công bố.
Phân tích thống kê
• Mục 12 Mô tả phƣơng pháp phân tích thống kê để so sánh kết
cuộc của 2 nhóm, cũng nhƣ phƣơng pháp phân tích bổ sung,
ví dụ phân tích theo cac phân nhóm, và phân tích đa biến để có
kết quả hiệu chỉnh.
141

142. CHUẨN CONSORT
Kết quả 13-19
Sơ đồ dòng chảy
• Mục 13 sự giảm dần số ngƣời tham gia sau mỗi giai đoạn (sơ đồ nhất định
phải có). Đối với mỗi nhóm, cho biết số đƣợc nhận can thiệp đúng theo
nhóm đã phân, số đƣợc theo dõi đến cuối nghiên cứu, số đƣợc đƣa vào
phân tích theo mục tiêu chính. Mô tả số trƣờng hợp nghiên cứu không theo
đúng đề cƣơng và nói rõ nguyên do.
Tuyển nhận
• Mục 14 cho biết thời điểm bắt đầu tuyển nhận và thời gian theo dõi.
Đặc điểm cơ bản
• Mục 15 cung cấp đặc điểm lâm sàng và dân số học cơ bản của mỗi nhóm.
142

143. CHUẨN CONSORT
Kết quả 13-19
Số đƣợc phân tích
• Mục 16 cung cấp mẫu số đi vào từng mỗi phân tích
riêng cho mỗi nhóm và cho biết có phân tích theo kiểu
ITT (intention de traiter) không. Mỗi khi có thể nên trình
bày kết quả dƣới dạng số tuyệt đối (vd: 10/20 thay vì
50%).
Kết quả và đánh giá
• Mục 17 trong mỗi nhóm, trình bày kết quả theo CE
chính và phụ, bao gồm độ lớn của kết quả và mức
chính xác của kết quả này (vd: KTC).
143

144. CHUẨN CONSORT
Kết quả 13-19
Phân tích bổ sung
• Mục 18 để nói lên tính đa dạng của kết quả, cần trình
bày tất cả những phân tích nào đã làm, bao gồm những
phân tích phân tầng và đa biến, cho biết phân tích nào
đã dự kiến theo đề cƣơng, phân tích nào mới phát sinh
nhằm mục đích giải thích.
Tác dụng bất lợi
• Mục 19 mô tả mọi biến cố bất lợi quan trọng và tác dụng
phụ trong mỗi nhóm.
144

145. CHUẨN CONSORT
Bàn luận 20-22
Giải thích
• Mục 20 phát biểu ý nghĩa của kết quả, có đối chiếu với giả thiết
nghiên cứu, có xem xét sai số hệ thống và sự không chính xác
của dữ liệu, có dự phòng sai lầm do thực hiện nhiều loại phân
tích và đo lƣờng nhiều loại kết cuộc khác nhau.
Khái quát hoá
• Mục 21 bàn luận giá trị bên ngoài của kết quả nghiên cứu.
Tổng kết
• Mục 22 đƣa ra một giải thích tổng thể về kết quả tìm đƣợc có
đối chiếu với những bằng chứng khoa học hiện tại.
145

146. Phần II
Đặc điểm của các
tiêu chuẩn đánh giá (CE)
146

147. II.1. Các loại CE
1. KHÁCH QUAN
•
Định tính vd
- sống-chết : CE tốt nhất
- biến cố mới có/không
Không có thứ tự giữa các
- đổi màu của một chất thử
giá trị
- khỏi bệnh hoàn toàn sau 1 năm.
•
Thứ tự vd - GĐ NYHA sau nhồi máu cơ tim: I,II,III,IV
- phân loại quốc tế về Tàn phế
•
Định lƣợng (đại lƣợng khách quan)
- đƣờng huyết lúc đói (mmol/l)
- cân nặng (kg) hay cân nặng/(chiều cao)²
- thời gian khỏi bệnh (tháng)
- đƣờng kính động mạch vành (mm)
MỘT NGHĨA DUY NHẤT : chính xác, đúng đắn
147

148. 2.CHỦ QUAN
• Định tính .- cảm giác đau biến mất: đúng/sai
- đọc phim phổi : +, +/- , - đổi màu của thuốc thử
• Thứ tự
- thang hiển thị đồng dạng
- sự cải thiện khả năng
- tình trạng dinh dƣỡng
• Định lƣợng – số giờ ngủ ban đêm
- số đo huyết áp
- lƣơng tiêu thụ thức ăn 1 ngày
Biến thiên nội tại rộng
Nên cần đo TÍNH TIN CẬY của CE
Nhằm : TĂNG ĐỘ CHÍNH XÁC CỦA KÊT QUẢ
148

149. Cách chọn CE
3 đặc điểm:
• Giá trị nội tại của CE : tính đúng và tính
chính xác
• Về mặt y học : tính tin cậy, tính nhạy, tính
đặc hiệu
• Về mặt thực hành : chấp nhận đƣợc, dễ
làm và ít tốn kém
149

150. Cách chọn CE
Giá trị nội tại của CE:
• Tính đúng : số đo gọi là đúng khi cho thấy
giá trị thật của đại lƣợng muốn đo
(tính đúng của một cái cân)
• Tính chính xác/đáng tin : số đo gọi là chính
xác khi lập lại nhiều lần trên cùng 1 đối
tƣợng thì các kết quả đo khác nhau rất ít
(tính đáng tin của một cái cân)
150

151. II.2. Tính đáng tin của một số đo định tính
Ví dụ điển hình
Đọc phim X quang của 2 chuyên viên khác nhau, trả lời độc
lập: kiểm định 100 phim
Chuyên viên I
+
Chuyên
viên 2
-
+/-
+
50 0
5
55
-
5 20 10
35
5
10
+/-
0
5
60 20 20 100
Giảit thích lam giải phẫu bệnh lý : thực tế, các chuyên viên cố định nghĩa các
tiêu chuẩn để chuẩn hóa kết quả (NC ở Châu Âu;2002)
151

152. concordance observée : p0
concordance aléatoire : pH
Colonne * Ligne
:
100
:
:
douteux :
50 20 5
0.75
100
42.0
0.42
100
60*55
33.0 Expert 2
100
20*35
7.0
100
20*10
2.0
100
--------
Expert 1
+
-
+/-
+
50
0
5
55
-
5
20
10
35
+/-
5
0
5
10
60 20
20
100
42.0
Cohen's K coefficient
K
p0 pH
1 pH
K
0.75 0.42
1 0.42
0.57 modeste
152

153. MỨC THỐNG NHẤT
K
|--------|--------|--------|--------|--------|--------|
Très mauvais
0
mauvais
0.20
médiocre
0.40
modeste
0.60
bon
0.80
très bon
1
Nếu số K thấp (<0.4)
nhiều chuyên viên cần
ngồi lại thống nhất cách đo CE.
• Việc đánh gía sẽ mất nhiều công hơn
• Phải thu thập nhiều BN hơn
phải tránh dùng loại CE nếu có thể
153

154. II.3.Tính tin cậy của một số đo định lƣợng
Số đo kém chính xác có thể gây ra :
1. Sai số chọn lọc
thu nhận BN «không đáng» gọi là bệnh
(vd. Bệnh nhân cao HA có HATT 160mmHg)
chỉ đo 1 lần : không tốt
phải đo 3 lần và lấy số trung bình
2. Cỡ mẫu TĂNG THÊM
Ví dụ: chúng ta phải thu thập 60 BN cho 1 nghiên cứu
Nếu R=0.70  nghĩa là CE chỉ chính xác 70%
 Nên phải tính lại cỡ mẫu n=60/0.70=85.7, làm tròn 86 BN
PHẢI NGHIÊN CỨU THÊM 26 NGƢỜI, KHÔNG Y ĐỨC!
154

155. II.3.Tính tin cậy của một số đo định lƣợng
Tính đúng :
• So lại cho chuẩn với phƣơng pháp tham chiếu
• hồi quy tuyến tính
• khoảng dự báo sự sai biệt
sai biệt +/- 1.96 *Sd
Tính chính xác :
• Việc xác định sai số đo lƣờng chỉ làm đƣợc bằng
cách làm lại nhiều lần
• xác định hệ số biến thiên CV, < 5-10%
• Xác định hệ số tƣơng quan cùng-lớp (intra-classe)
155

156. Ví dụ
5 sujets avec répétition de la mesure : n=5, k=2.
sujet N°
1
2
3
4
5
Tj
x²
X1
5
4
8
7
5
29
179
X2
6
6
9
6
3
30
198
Ti
11
10
17
13
8
TG=59
Ti ²
121
100
189
169
64
743
di
-1
-2
-1
1
2
-1
di ²
1
4
1
1
4
11
156

157. Source de variation
Inter Sujets
SCE
2
Ti 2 / k TG / nk
ddl
n-1
Intra Sujets
par différence
n(k-1)
2
x 2 TG / nk
Totale
2
pour k=2, se
2
sa
2
se
nk-1
SC intra sujets = SCT – SC inter sujets
2
2
x 2 TG / nk
Ti 2 / k TG / nk
1
di2
2
n(k 1)
Variance
2
2
ksa se
x2
Ti 2 / k
(Var intersujets Var intrasujets) / k
157

158. coefficient de corrélation intraclasse
Var intersujets
Var intersujets Var intrasujets
2
sa
2
a
s
2
e
s
: il est d’autant meilleur que proche de 1
2
a
k
2
a
s
s
2
se / k
k
1
k
(k 1)
158

159. Source de variation
Inter sujets
Intra sujets
Totale
SCE
ddl Variance
743 59²
23.4
2
2 *5
Tt ES 28.9 23.4 5.5
59²
2
x 2 TG / nk 179 178
28.9
2.5
2
Ti 2 / k TG / nk
4
5.85
5
1.1
9
2
sa
2
sa
2
sa
s
2
a
2
e
s
2.375
2.375 1.1
(Var intersujets Var intrasujets) / k
(5.85 1.1) / 2
2.375
3.475
4.75 / 2
2.375
0.683
=0.683  imprécision de 1-0.68=0.32=32%
159

160. Tăng tính chính xác
làm sao để tăng R? hãy bình quân các số đo
comment augmenter R ? en moyennant plusieurs mesures.
k
k
1
k 1
k
erreur relative
, si je veux une précision de 85%
k
se
m
1
*
1
k
1.1
5.9
0.85 0.32
*
0.68 0.15
k
=0.85
2.667 3 mesures
0.1776 17.76%
160

161. 6 points  12 points
x2
2n
R : hệ số tƣơng quan giữa 2n điểm
Intègre
1) Tƣơng quan giữa các điểm
x1
2) tính gần đúng proximité à la droite identité
x1 SD1
x2
SD2
Fixed levels
SD12
R
( x1 x2 )2
2
SD2 ( SD1 SD2 )2 r
2
( x1 x2 )2
2
2
SD1 SD2
2
(2 raters)
Mối liên hệ giữa hệ số tƣơng quan r và hệ số tin cậy R
r = (Cross-Product) hệ số tƣơng quan Pearson
R = (Intra-class) hệ số tƣơng quan Pearson = Realibility coefficient
161

162. Phần III
Phân tích thống kê
nghiên cứu giai đoạn III
162

163. Test thống kê
• Định nghĩa « giả thuyết không » H0 và « giả thuyết can
thiệp » H1
H0: điều trị không hiệu quả
H1: điều trị có hiệu quả
• Tính giá trị một test thống kê dựa vào các số liệu của
mẫu nghiên cứu
• Ta tính xác suất đạt đƣợc giá trị quan sát cho thống kê
này nếu « giả thuyết không » là đúng trong dân số NC
163

164. Ví dụ :
H0 : π A
πB
H1 : π A
πB
πA : tỷ suất thành công thực sự với điều trị
A
πB : tỷ suất thành công thực sự với điều trị
B
=> δ = πA - πB : khác biệt thực tế
PA : tỷ suất thành công quan sát với điều trị
A
PB : tỷ suất thành công quan sát với điều trị
B
=> d = PA - PB : khác biệt quan sát
Giá trị P: khả năng quan sát một khác biệt d
nếu « giả thuyết không » đúng
164

165. Giá trị quyết định cho khả năng P có thể đƣợc định
tùy ý : α
P ≤ α: bác bỏ giả thuyết không
P > α: không bác bỏ giả thuyết không
Ngay cả khi “giả thuyết không” là đúng, vẫn có một
nguy cơ bác bỏ “giả thuyết không”
Sai lầm loại I: α
= test size, độ đặc hiệu
KQ dƣơng tính giả: cho rằng có 1 sự khác biệt
trong khi sự khác biệt thực sự trong tác dụng
thuốc là bằng 0 (xảy ra trong 5% các NC không có
sai số nếu α=0.05)
165

166. Ngay cả khi “giả thuyết không” là không đúng ( A ≠ B )
vẫn có nguy cơ quan sát đƣợc một khác biệt d có thể dẫn
tới P > α và nhƣ vậy một nguy cơ thất bại trong việc bác
bỏ “giả thuyết không”
Sai lầm loại II : β
KQ âm tính giả: cho rằng không có sự khác biệt trong
khi sự khác biệt tiền định trong tác dụng điều trị là hiện
hữu (xảy ra trong 20% các NC không có sai số nếu nhƣ
β=0.20)
Power - Độ mạnh: là khả năng mà test thống kê phát hiện
đƣợc một sự khác biệt với cỡ mẫu cho sẵn
Power = 1- β
166

167. Thực tế (ko
thể biết):
H0 là đúng
H1 là đúng
Quyết định của ta:
Bác bỏ H0
Ko bác bỏ H0
Sai lầm loại I (α)
Ko sai lầm
(False positive)
Ko sai lầm
Sai lầm loại II (β)
(Power 1-β)
(False negative)
Power: 1- β
là khả năng 1 test sẽ phát hiện đƣợc 1 kết quả có ý nghĩa
thống kê, với một sự khác biệt thực sự ở mức độ nhát định
giữa các thuốc.
Các KQ không có ý nghĩa thống kê:
Không đủ chứng cứ để tuyên bố rằng các dữ liệu quan sát
đƣợc không phải do ngẫu nhiên
167

168. Kết quả là biến nhị giá
• Bảng ngẫu nhiên: tần số quan sát
Ko đáp ứng
Đáp ứng
Tổng
Thuốc A
a
b
a+b
Thuốc B
c
d
c+d
Test về sự độc lập: nếu thuốc không có ảnh hƣởng
lên sự đáp ứng, ta sẽ chờ đợi 1 tỷ lệ đáp ứng nhƣ
nhau giữa 2 nhóm (si le traitement n‟a pas d‟impact
sur la réponse, on s‟attend a observer la même
proportion de réponse dans les deux groupes) 168

169. • Giả thuyết không
– Sự độc lập của thuốc với biểu hiện đáp ứng
– Tỷ lệ đáp ứng với thuốc A cũng giống với thuốc
B
– A= B
• Dƣới H0:
– Khả năng có 1 đáp ứng :
– khả năng không có đáp ứng:
1 p
b d
n
p
a c
n
169

170. • Dƣới H0, các tần số mong đợi là
Không đáp
ứng
Đáp ứng
Tổng
Thuốc A
(a+b)xp
(a+b)x(1-p)
a+b
Thuốc B
(c+d)xp
(c+d)x(1-p)
c+d
Nếu H0 là đúng trong dân số thì tần số quan sát
và tần số mong đợi không quá khác nhau
170

171. Giả thuyết:
Test thống kê:
Luật dƣới H0:
Quy tắc quyết
định:
H0 : π A
πB
H0 : π A
πB
O A
A
X2
X ~χ
2
Rejet H 0
2
1
2
với
O : fréquence observée
A : fréquence attendue
Test chi-bình
phƣơng
si P valeur α
171

172. • Ví dụ:
– KQ điều trị A (NA=50):
– KQ điều trị B (NB=50):
– = 0.05; = 0.20
26 đáp ứng
12 đáp ứng
Tần số quan sát
Tần số mong đợi
Ko
đ/ƣ.
Đ/ƣ.
Tổng
Ko đ/ƣ.
Đ/ƣ.
Tổng
Thuốc A
26
24
50
19
31
50
Thuốc B
12
38
50
19
31
50
2
12 19
19
X2
26 19
19
2
24 31
31
2
38 31
31
2
8.32
Giá trị P = 0.0039
172

173. • Không những chỉ test giả thuyết, ta còn tính
– Ƣớc lƣợng hiệu quả điều trị:
B-
A
26 12
pB p A
0.52 0.24 0.28
50 50
– Một cách kiểm soát độ chính xác cho ƣớc lƣợng
này, nhƣ ví dụ sau đây dƣới dạng khoảng tin
cậy cho ƣớc lƣợng B- A
pA
pB
z1
0.52 0.24
α/2
pA
1 pA
nA
pB
0.52 1 0.52
1.96
50
1 pB
nB
0.24 1 0.24
50
(0.098,0.462)
173

174. Ghi chú:
– Test dựa trên sự phỏng chừng bình thƣờng
(une approximation normale)
– Nếu tần suất mong đợi < 5: test Fisher
174

175. Trƣờng hợp một biến liên tục
Kết cục:
Biến liên tục có phân phối bình thƣờng:
y11 , y12 ,  , y1n1
A : Y ~ N(μA, σ2)
=> mẫu :
B : Y ~ N(μB, σ2)
Giả thuyết :
Test thống
kê :
Luật dƣới
H0 :
Quy tắc đƣa
quyết định:
H0 :
H0 :
t
A
B
y1 y2
1 1
s
n1 n2
t ~ t n1
y 21 , y 22 ,  , y 2 n2
B
A
=> mẫu :
n2 2
với
s
2
n1 1 s12 n2 1 s2
n1 n2 2
Test t
Rejet H 0 si P valeur α
Rejet H 0 si t tn1 n2 2, 1 2 ou t
tn1
n2 2 , 1
2
175

176. • Ví dụ:
– Các kết quả của thuốc A (NA=30): trung bình: 65.8
độ biến thiên: 6.24
– Các kết quả của thuốc B (NB=24): trung bình: 67.4
biến thiên: 5.07
– = 0.05; = 0.20
s
tobs
30 1 6.24 24 1 5.07
30 24 2
67.4 65.8
5.72
1
30
1
24
5.72
2.44
Giá trị P = 0.018
176

177. • Ngoài test giả thuyết, ta còn cần tính:
– Ƣớc lƣợng hiệu quả điều trị
YB YA
B- A
67 .4 65 .8 1.6
– Một cách kiểm soát độ chính xác cho ƣớc lƣợng
này, nhƣ ví dụ sau đây dƣới dạng khoảng tin
cậy cho ƣớc lƣợng B- A
YB YA
tnA
67.4 65.8
nB 2 ,1 α / 2
s
2
1
nA
1
2.01 5 5.72
30
1
nB
1
24
0.28, 2.91
177

178. Trƣờng hợp một biến liên tục
• Với mỗi BN mà ta muốn quan sát trong một
thời gian cho tới khi có 1 sự kiện :
Chọn ngẫu nhiên
Sự kiện quan tâm
Vd: tử vong, tiến triển
• Sống sót – Overall survival
(sự kiện quan tâm = tử vong)
• Thời gian tới khi bệnh tiến triển – Time to progression
(sự kiện quan tâm = sự tiến triển bệnh)
• Sống sót không bị bệnh tiến triển - Progression-free survival
(sự kiện quan tâm = bệnh tiến triển hoặc tử vong)
178
•…

179. • Nhƣng thực tế ta thấy:
Bắt đầu NC
Bệnh nhân 1
Bệnh nhân 2
Bệnh nhân 3
Nhận vào
Đi theo Follow-up
Phân tích
BN bỏ nghiên cứu !
…
Bệnh nhân n
BN vẫn chưa có một sự kiện nào
vào thời điểm phân tích
Một số dữ liệu còn bị « kiểm duyệt » (censuré)
179

180. • Nhƣ vậy với mỗi BN mà ta quan sát :
xi
min ti , ci
i
I ti
ci
avec
ti
temps jusqu'à l' évenement
ci
temps jusqu'à la censure
Nói chung ta đặt giả thiết rằng sự phân phối
về thời gian sống sót là độc lập với thời
gian của sự kiểm duyệt
en général on fait l‟hypothèse que la distribution des temps de survie est
indépendante de celle des temps de censure.
180

181. • Chức năng sống sót: là khả năng còn sống
sót vào thời điểm t
S (t )
P(T
t)
• Hàm số về sự rủi ro (Fonction de hazard):
đƣợc xem nhƣ một tỷ lệ tử vong đột ngột
mặc dù đã sống sót đến thời điểm t
(t )
lim
t 0
Pt
T
t
tT
t
t
181

182. Ƣớc số Kaplan-Meier về chức năng sống:
S(t)
ˆ
S (t )
1
j:t j t
Oj
nj
où
0 t1
Time
t2
 tJ
nj
Oj
là các thời gian theo thứ tự phân biệt
là số BN nguy cơ theo thời gian
là số sự kiện quan sát theo thời gian
182

183. Ví dụ: Các quan sát (+ : censuré)
12, 15 16+, 30, 35, 41+, 43+, 50, 52, 60+
Thời
gian
Số BN
nguy cơ
Số
sự kiện
Nguy cơ
của sự kiện
Tỷ lệ
BN sống sót
Khả năng sống sót
0
10
12
10
1
1/10
9/10
9/10=0.9
15
9
1
1/9
8/9
8/9x0.9=0.8
16
8
0
0
1
1x0.8=0.8
30
7
1
1/7
6/7
6/7x0.8=0.69
35
6
1
1/6
5/6
5/6x0.69=0.58
41
5
0
0
1
0.58
43
4
0
0
1
0.58
50
3
1
1/3
2/3
2/3x0.58=0.39
52
2
1
1/2
1/2
1/2x0.39=0.20
60
1
0
0
1
0.20
183

184. Test Logrank
H 0 : S groupe 1(t )
S groupe 2 (t )
H 1 : S groupe 1(t )
S groupe 2 (t )
• Test (không tham số) thƣờng đƣợc dùng nhất để
so sánh 2 đƣờng cong sống sót
• Test mạnh nhất trong trƣờng hợp các rủi ro có tỷ
lệ
• Đôi khi còn gọi là Test Mantel-Cox
184

185. Mô hình Cox
• Mô hình hồi quy (bán tham số semi-paramétrique)
về hàm số rủi ro
• Mô hình về « các rủi ro có tính tỷ lệ »
tZ
0
(t ) exp
Z
– Z ( Z1 ,  , Z p ) vecteur các biến số giải thích đƣợc
–
vecteur của hệ số hồi quy
– 0 (t )
hàm số rủi ro nền
185

186. • Cân nhắc trƣờng hợp một biến giải thích
đƣợc (thuốc điều trị):
BN trong nhóm điều trị chuẩn (x=0):
λtz 0
λ0 (t )
BN trong nhóm điều trị nghiên cứu (x=1):
tz 1
0
tz
1
0
tz
0
(t ) exp
Hệ số rủi ro:
HR
(t ) exp( )
0 (t )
exp( )
186

187. Ví dụ: NC ngẫu nhiên GĐ III về Cisplatin kết hợp
hoặc không với Raltitrexed ở BN ung thƣ phổi
Malignant Pleural Mesothelioma (JCO 23(28); 6881-6889, 2005 )
187

188. Kỹ thuật suy luận thống kê
Điểm kết : dữ liệu nhị biến hay dạng phân nhóm
• Exact tests hay chi-square test
• Mô hình hồi quy logistique, …
Điểm kết : dữ liệu liên tục
• Test t – ANOVA/ANCOVA
• Mô hình hồi quy tuyến tính, …
Điểm kết : các dữ liệu về sự sống sót
• Ƣớc số Kaplan-Meier về các đƣờng cong sống sót
• Logrank test
• Mô hình hồi quy Cox với các rủi ro có tính tỷ lệ, …
188

189. Phần IV
Sức mạnh NC,
Cỡ mẫu
RCT giai đoạn III
189

190. IV.1. Cần bao nhiêu BN cho nghiên cứu LS ?
• Tùy thuộc vào
– Mục tiêu – thiết kế NC
– Kết điểm (nhị biến, liên tục, thời gian tới 1 sự kiện,…)
– Kích cỡ của tác động trong nhóm chứng
– Độ lớn của sự khác biệt mà ta muốn phát hiện (khả năng phát hiện
tối đa - most critical to identify)
– Các yêu cầu thống kê học về sai lầm loại I và II (cỡ mẫu và độ
mạnh)
– Yếu tố ngoại
• Khả năng của BN, nguồn lực tài chính, khả năng thuốc điều trị, …
190

191. Công cụ tính toán
Ý nghĩa lâm sàng (mức chênh lệch KQ)
Giảm tỉ lệ chết sau 1 năm bớt 5%
Giảm HA tâm thu trung bình bớt 20mmHg
Tăng HDL-Chol thêm 10 mg/dl sau 2 năm
điều trị.
2. ngƣỡng ý nghĩa thống kê
thông thƣờng = 0.05
1.
•
•
•
191

192. IV.2.Khái niệm sức mạnh NC
GIỚI
HẠN
0
Phân phối của mức
chênh lệch KQ (T-C),
nếu sự thật T=C
tính trung bình
/2 ∆
Chênh lệch T-C
Phân phối của mức
chênh lệch KQ (T-C),
nếu sự thật T-C = ∆
tính trung bình
192

193. sức mạnh NC =
Xác suất gặp kết quả của Thử nghiệm có
ý nghĩa thống kê nếu mức chênh lệch
thực sự giữa 2 điều trị lớn hơn hoặc
bằng Δ.
Nếu T-C ≥ Δ, thử nghiệm có 80% khả
năng chứng minh mức chênh lệch
này (sức mạnh ≥ 80%)
193

194. IV.3. cỡ mẫu để so sánh 2 số
trung bình (CE là biến liên tục)
Điều kiện : 2 nhóm và n ≥ 50
Cơ sở tính toán Δ mức chênh lệch để có ý
nghĩa LS
ngƣỡng ý nghĩa thống kê 0.05
 giới hạn của test t Student
(Bảng Z) = 1.96
=1-β sức mạnh NC mong muốn 0.80
 giới hạn của test t Student
194
(Bảng Z) = 0.842

195. phƣơng sai (SD²) của CE
2
nT
nC
2
²
(1.96 0.84)²
Khác biệt có ý nghĩa LS
195

196. Ví dụ:
Ngƣời ta muốn so sánh Dung tích thở ra tối đa mỗi
giây (VEMS) dƣới tác dụng của một thuốc hít trị
suyễn mới (T).
T đƣợc cho là hiệu quả nếu nó tăng VEMS thêm
0.25l/sec so với điều trị chuẩn.
Thử nghiệm giai đoạn II đã tìm ra σ = 0.5 và vì thử
nghiệm cần 1 sức mạnh NC 80%
Ta cần bao nhiêu BN?
196

197. Ta có
α
0.05
z1
α/2
β
0.20
z1
β
0.25 ; σ
0
2
1.96
0.842
0.5
2
nT
nC
0.5
2
2
1.96 0.842
2
0.25
62.8
Vậy cần 2 x 63 = 126 bn để thực hiện nghiên cứu.
197

198. Chú ý:
n càng lớn khi
1. Δ giảm : sự chênh lệch có ý nghĩa LS càng
nhỏ, càng cần nhiều BN để chứng minh.
2. σ² tăng  cần phân tích tính tin cậy trƣớc khi
thiết kế
3.
giảm : 1 câu hỏi duy nhất = 1 test TK duy
nhất
4.
tăng : Ngƣời ta càng muốn chắc chắn chứng
minh đƣợc một chênh lệch có thật, càng cần
nhiều BN
198

199. Trong ví dụ,
giới hạn z
80%
95%
90%
nT
0.842
1.64
1.282
(0.5)²
2
(1.96
(0.25)²
1.64)²
103.7
Cần thu nhận 2 x 104 = 208 BN nếu muốn sức mạnh
NC là 95% !
199

200. • Để NC n bệnh nhân, ta cần đƣa vào n/(1-l) với l là tỷ lệ mất theo
dõi (lost to follow-up)
Ex: ta nghĩ « mất » 10% bệnh nhân, vậy ta cần:
126
140 patients
1 0.10
• Giả sử rằng ta chỉ có thể
nhận vào 50 trong mỗi
nhánh NC. Muốn quan sát 1
sự khác biệt không ý nghĩa,
thì độ mạnh của NC là bao
nhiêu?
50
0.5
2
0.25
50
2
* 1.96 z
2 *0.5
1.96 z
0.25
50
1.96 z
2* 2
z 1.96 2.5
0.54
1
2
0.29
71%
200

201. IV.4. cỡ mẫu để so sánh 2 tỉ lệ (CE
định tính 2 giá trị)
Điều kiện
0.20 ≤ pT ≤ 0.80
0.20 ≤ pC ≤ 0.80
nT≥25
nC≥25
Cơ sở Δ=pT-pC
α=5%
 giới hạn Z =1.96
=1-β=80%  giới hạn Z=0.842
1.96 2
nT 
pT
pC
2
(1
pT
pC
2
2
) 0.842 pT (1 pT ) pC (1 pC )
²
 thu thập 2*nT BN
201

202. Ví dụ
Điều trị chuẩn : thành công 25%.
Nếu điều trị mới mang lại thành công 35%,
Cần có sức mạnh NC =90% để chứng minh mức
chênh lệch 10% với =0.05
 Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10
202

203. Ta có
pT = 0.35, PC = 0.25  Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10
pT
pC
2
α 0.05
z1
β 0.10
0.25 0.35
2
0.30
z1 β 1.282
nT
1.96
n > 439.4
α/2
1.96
2 0.30 0.70 1.282 0.25 0.75 0.35 0.65
2
0.10
 thu thập 440 bn trong mỗi nhóm
203
2

204. Chú ý:
•
Tính cỡ mẫu cho test chi-bình phƣơng:
•
•
•
0.20
nT, nC lớn i.e ≥ 25 hay nx(1-p) ≥ 15
p T, p C
0.80
Tính cỡ mẫu cho test exact de Fisher
•
Hiệu chỉnh liên tục Correction de continuité (Fleiss, 1980)
2
z1
nT
α/2
2
pT
pC
2
1
pT
pC
z1
2
β
pT (1 pT )
pC (1 pC )
2
2
•
Hiệu chỉnh dựa trên chuyển dạng arcsin√
204

205. Chỉ số lâm sàng
pT, pC là số đo nguy cơ = tỉ lệ kết cuộc mới trong 1 khoảng
thời gian
pT=0.35
pC=0.25
DR = pT-pC chênh lệch nguy cơ tuyệt đối
DR/pC = chênh lệch nguy cơ tƣơng đối
(0.35-0.25)/0.25=40% ~ nhóm T thêm 40% kết cuộc
RR = pC/pT = 0.25/0.35=0.71=1/1.40
nhóm T có kết cuộc gấp 1.4 lần nhóm C
205

206. RRR=1-RR=1-0.71=0.29
NTT=1/DR số bệnh nhân cần điều trị để thay
đổi 1 kết cuộc
1/(0.35-0.25)=10
bằng cách điều trị 10 BN ngƣời ta
tăng 1 trƣờng hợp thành công.
206

207. OR
pT 1 pC
pC 1 pT
Tỷ số chênh (odds ratio)
Ghi chú:
pC
pC
RR pT
pT
1 RRR
pT
pT
OR 1 pT
207

208. • Nói chung, tính cỡ mẫu dựa trên
z1
α/2
σ H 0 (estimator )
clinical estimation
z1
σ H1 (estimator )
β
H0
DR
lnRR
lnOR
DR
ln RR
π π
1
2
ln
π
1
π2
π1 π 2
ln OR ln 1
π 1 π1
2
2
H1
1
n
1
1
n
1
2 1
n
2
n
1
1
1
2
1
1
n
1
n
1
1
1
1
n
2
2
1
n
2
2
n
1
1
208
2

209. IV.5. Cỡ mẫu để so sánh 2 đƣờng cong sống
sót (endpoint = time to event)
• Với kết điểm là sống sót và thời gian cho tới 1 sự
kiện, thì số sự kiện là điều quan trọng
Tiến theo 2 bƣớc
– Xác định số sự kiện yêu cầu (O)
– Xác định số BN (N) và thời gian tuân theo cần thiết để
quan sát số sự kiện yêu cầu đó
• Số sự kiện đƣợc tính dựa trên:
– Sự khác biệt điều trị đích
– Ngƣỡng α (tỷ lệ sai lầm do dƣơng giả)
– Độ mạnh (1 – β)
209

210. Assumption:
– Sự sống sót của BN với điều trị i phân phối theo hàm
mũ với tham số λi
• λi : tỷ lệ tử vong tức thời trong nhánh điều trị i
210

211. Khác biệt điều trị đích:
– Để so sánh tỷ lệ rủi ro trong 2 nhánh điều trị, chúng
ta định nghĩa tỷ lệ rủi ro nhƣ sau :
HR = λnew / λstd
– Để lập kế hoạch, chúng ta cũng có thể công nhận
sự khác biệt điều trị dƣới dạng tỷ lệ sống sót ở 1
thời điểm cố định hoặc dƣới dạng trung vị sống sót
HR = ln(Snew(T)) /ln( Sstd(T))
or HR = Medianstd / Mediannew
211

212. Thƣờng cho tỷ lệ không có sự kiện ở một thời điểm
nhất định hay trung thời gian vị sống sót survival time ở
nhánh điều trị chuẩn và đích khác biệt dƣới H1
H 0 : S std (t ) S new (t ) or HR 1
H1 : S std (t ) S new (t ) or HR δ 1
• Tổng số các sự kiện (mỗi nhánh) yêu cầu:
O
z1
/2
z1
2
HR 1
HR 1
2
2
– 2- sided logrank test (1:1 trt allocation)
– Nếu α = 0.05 thì z1- α/2 = z0.975 = 1.96
– Nếu và β = 0.20 thì z1-β = z0.80 = 0.84
or
4 z1
/2
2
z1
ln( HR )
2
212

213. • Tổng số bệnh nhân cần thiết để quan sát lƣợng sự kiện cần
thiết O (phƣơng pháp Freedman) :
N
O
(1 S std (t )) (1 S new (t ) / 2
2O
(2 S std (t ) S new (t ))
– Giả sử phân tích xảy ra vào thời điểm cố định sau khi bệnh
nhân cuối cùng đã vào NC và trung bình tuân theo của tất cả
các bệnh nhân tƣơng ứng với thời điểm mà ta tính Sstd(t) và
Snew(t)
– Với các trung vị, thời gian follow-up trung bình nên bằng với
trung vị ở nhánh chuẩn và
Sstd(t) = 0.5 and Snew(t) = exp (log (0.5)HR)
213

214. • Không có giải pháp đơn độc nào để chọn thời gian tích lũy
(accrual period) (Fa) and thời gian tuân theo follow up period
(Ff) sau khi BN cuối cùng đã vào NC
– Tối thiểu hóa tổng thời gian nghiên cứu (Ff=0)
BN đƣợc tích lũy liên tục cho tới đủ số sự kiện quan sát
(tối đa hóa số BN tham gia NC)
– Tối thiểu hóa số BN tích lũy
Nhận vào cùng số BN nhƣ số sự kiện yêu cầu và theo toàn
bộ các BN cho tới khi có sự kiện
(tối đa hóa tổng thời gian NC)
Thƣờng lại có sự thỏa hiệp giữa 2 cách trên
• NC có tiên lƣợng BN rất kém khi: N ~ O
NC có tiên lƣợng BN tốt khi: N rất lớn / hay Ff dài
214

215. • Ví dụ: NC thời kỳ III về xạ - hóa trị sau phẫu ở carcinom
đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ (EORTC 22931)
T3-4 or N2-3
M0
Oral cavity
Oropharynx
Hypopharynx
Larynx
Phẫu
trƣớc tiên
With
curative
intent
Sau phẫu xạ với liều
66 Gy / 33 f / 6.5 tuần
R
Sau phẫu xạ với liều XRT
66 Gy / 33 f / 6.5 tuần
+ hóa trị công thức
CDDP 100 mg/m² d1, 22, 44
– Mục tiêu: để chứng minh có tăng 15% sống sót không có bệnh
trong 3 năm (từ 40% lên 55%) với độ mạnh 80% và một test 2sided test (sign. level 5%).
– Cỡ mẫu: 338 bệnh nhân (O=178)
215

216. • Số sự kiện:
– Giả thiết:
hay
Median
C
T
O
z1
z1
α/2
2
HR 1
SC (3 years ) 0.40
2.27 y
Median
E
T
2
O
1.96 0.84 0.65 1
2
0.65 1
2
S E (3 years ) 0.55
3.48 y
– α = 0.05 và β = 0.20
–
HR 1
β
2
hay
H 0 : HR 1
H1 : HR 0.65
mỗi nhánh (172)
2
86 deaths
216

217. • Số bệnh nhân:
– để quan sát lƣợng sự kiện O
N
O
(1 S std (t )) (1 S new (t ) / 2
– Freedman: trung bình tuân theo = thời điểm mà bạn tínhSstd(t)
và Snew(t) = 3 năm
N
172
328 bn
(1 0.40) (1 0.55) / 2
217

218. IV.6. Cỡ mẫu cho 1 thử nghiệm
tƣơng đƣơng
• Giải pháp I : KTC
• Giải pháp II : 2 kiểm định 1 đuôi
MỤC TIÊU / KẾT LUẬN / BÀN LUẬN
THIẾT KẾ & SUY DIẾN
218

219. Thử nghiệm tương đương : A và R tương đương nhau trong
áp dụng (tương đương thực tế)
nếu | A- R| < 0
KTC (1- )100%
Approche test d‟hypothèse
fL(d|
A- R=
- 0)
-
f(d|
A- R=
0)
+
0
-z1- /2* (d)
IC100(1d
IC
fu(d|
si
+z1- /2* (d)
)%( A- R)
|d| < z1- /2* (d)
A- R=
d
0
d
A
d
0)
xA
R
xR
~N 

0,1
219

220. Sức mạnh
« mức tin cậy cao »
Nghĩa là
Pr(d IC|
A- R
P (d IC|
A- R
=
0)
P (d IC|
A- R
=
0)
P (d IC|
A- B
= - 0)
0)
+ Pr(d IC|
+ P (d IC|
A- B
A- R
- 0)
= - 0)
/2
và
dvà
d+
0<
0>
/2
z /2* (d)
|d| <
-z /2* (d)
z1- /2* (d) <
0
+ z /2* (d)
0
+ z /2* (d)
220

221. Vƣợt trội
: z1- /2* (d) <
Sự khác
nhau
Trong phép
tính cỡ mẫu
Tƣơng
đƣơng
Kết cuộc
liên tục
0
Tƣơng đƣơng : z1- /2* (d) <
+ z * (d)
0
+ z /2* (d)
2
n 2
z1
/2
z
2
/2
0
221

222. Sự khác
nhau
trong phép
tính cỡ mẫu
= 0.05
= 20
0 = 10
= 0.20
z = -0.842
z /2 = -1.282
Vƣợt trội
Cỡ mẫu :
20
n 2
10
62.8
Tƣơng đƣơng
2
1.96 0.842
2
20
10
84.08
2
n 2
1.96 1.282
2
63*2 = 126
85*2 = 170
KHẲNG ĐINH CHÊNH LỆCH
từ 10% trở lên
Mức « ý nghĩa LS» có thể đạt
đƣợc với cỡ mẫu nhỏ hơn
KHẲNG ĐỊNH CHÊNH LỆCH từ
0-10% cần thêm 35% số BN !
222

223. Nhận xét về
0
Trong những nghiên cứu tƣơng đƣơng dƣợc lực giữa 2 hợp
chất, mức « dao động » 20% đƣợc xem là «ngƣỡng quy ƣớc»
của sinh chất tƣơng đƣơng
0.8
D
<
C
< 1.2
D
i.e.
C
D
nếu
-20% D < C -
D
< +20%
D
Ngƣỡng này đôi khi đƣợc sử dụng trong nghiên cứu tƣơng
đƣơng lâm sàng :
Réf đã biết  chọn 0 = 0.20 Réf
-0.2 Réf < T - Réf < 0.2 Réf
Ví dụ :
Réf
T
= 30
R

si
0
=6
IC(1-
)100%( T
-
R)
[-6;+6]
223

224. Nghiên cứu tƣơng đƣơng theo test kiểm định giả thiết
TK (2 tests một đuôi)
Giải pháp gồm 2 giại đoạn L : không kém hơn
u : tƣơng đƣơng
f0
fL
1
-
fu
2
L
0
u
Không kém
H0 : d - L
H1 : d > - L
Tƣơng đƣơng
H0 : d
u
H1 : d < u
Một đuôi
Có cùng giả thiết thay thế
d
một đuôi
Có cùng giả thiết thay thế
224

225. Không kém
H0 : d - L
H1 : d > - L
Tƣơng đƣơng
H0 : d
u
H1 : d < u
Một đuôi
một đuôi
Có cùng giả thiết thay thế
Thiết kế 2
nL 2 2 z1
/2
z
L
Phân tích
pL : giá trị p 1 đuôi
Có cùng giả thiết thay thế
2
/2
nu
Thiết kế
2
2 2 z1 / 2 z
2
/2
u
Phân tích
pu : giá trị p 1 đuôi
Thiết kế
n = max(nL, nu)
Phân tích
p-value = max(pL,pu)
Thực hành
Kết luận ở mức ý nghĩa , tức là bắt buộc IC1-2 ( d)
[-
L;+
u]
225

226. Giai đoạn III : thiết kế & suy lý
Thử nghiêm hiệu quả
mục đích = chứng minh HIỆU QUẢ của T
T
vs
Pcb
dược chất trơ
thu nhân khó hơn
Thử nghiệm vượt trội
mục đích = chứng minh TÍNH VƢỢT TRỘI
của T
T
vs
Ref
chứng là dược chất được
biết có hiệu quả
thu nhận dễ dàng hơn nhưng kết quả có thể không rõ
Thử nghiệm tương đương mục đích = chứng minh T ít nhất có hiệu quả bằng điều
226
trị chuẩn

227. Mục đích :
Mỗi nhóm
Hiệu quả hay Vƣợt trội
n
2
2
2
z1
/2
z1
Tƣơng đƣơng
2
2
n
2
z1
2
/2
-
z1
2
P
/2
Thiết kế 2 //
Test ý nghĩa
Hiệu quả: Δ lớn nhất
T
Vƣợt trội: Δ thông thƣờng nhỏ
Tính KTC
-
R
Tƣơng đƣơng
NC
RCT :
= 0.05  z1- /2 =1.96
= 0.20  z = 0.842
z /2 = 1.282
= 15
Δ = 10
T
:Δ=
20%
KTC95% (
R
T
-
R)
[- Δ;+ Δ]
Hiệu quả hay Vƣợt trội
Tƣơng đƣơng
n = 35.33
36 / group
n = 47.29
48 / group
227

228. „Giả thuyết không‟ luôn ngƣợc lại với điều ta
muốn chứng minh!
Testing to
show
Null hypothesis Alternative
hypothesis
Difference
No difference
Difference ≥
Equivalence
|Difference| ≥
|Difference| ≤
Non inferiority Difference ≥
Difference <
228

229. trƣờng hợp gây tranh cãi :
Thử nghiệm tƣơng đƣơng
Δ = 1.0 :
IC95% ( T-
R)=[0.07
; 0.96]
khẳng định kết quả tƣơng đƣơng
Nhƣng vì 0
IC
? Có thể lý luận rằng kết quả vƣợt trội ?
KHÔNG
NC đã đƣợc thiết kế cho tính tƣơng đƣơng
Tính vƣợt trội cần một khẳng định mạnh hơn
Thử nghiệm vƣợt trội
Δ > 1.0 :
IC95% ( T-
R)=[0.07
; 0.96]
phải loại bỏ kết luận về tính vƣợt trội?
ĐÚNG
« Sự khác biệt không có ý nghĩa lâm
sàng » vì Δ IC
229

230. Trƣờng hợp gây tranh cãi :
Δ = 1.0 Kết quả tìm ra :
Thử nghiệm tƣơng đƣơng
IC95% ( T0
R)=[0.07
; 1.04]
IC nhƣng giới hạn trên của KTC > + Δ
loại tính tƣơng đƣơng
đƣợc phép kết luận có « tính vƣợt trội »?
KHÔNG
Thử nghiệm vƣợt trội
«phân tử thuốc NC ít nhất cũng tốt bằng thuốc
chuẩn»
Δ > 1.0 :
IC95% ( T0
R)=[-0.04
; +0.96]
IC
loại tính vƣợt trội?
có đƣợc kết luận tinh tƣơng đƣơng không? CÓ
Vì NC này đƣợc thiết kế cho tính vƣợt trội trong đó
mức khẳng định mạnh hơn thiết kế cho tính tƣơng
230
đƣơng

231. Thiết kế
tƣơng đƣơng
[
[
[
IC95% (
+
0
]
[
[
Loại bỏ tƣơng
đƣơng lẫn vƣợt trội!
« không KL đƣợc »
]
]
[
[
]
]
Kết luận kém hơn
Thiết kế
vƣợt trội
Cần ít BN
Khẳng đinh mạnh
hơn
Kết luận :
T > Ref
T Ref
chọn
T > Ref
lựa
Không KL đƣợc
R)
Kết luận tƣơng đƣơng
]
]
T-
[
]
[
[
]
]
Kết luận vƣợt trội
Loại bỏ vƣợt trội
và
Kết luận tƣơng đƣơng
Không phải lúc nào cũng
dễ quyết định …
231

232. 232