Corso di aggiornamento sull'iperparatiroidismo primitivo. Anatomia delle ghiandole paratiroidi, il ruolo del PTH, le forme di iperparatiroidismo (primario, secondario e terziario), l'iperparatiroidismo primitivo, i sintomi, le inferenze fisiopatologiche, la diagnosi e la terapia.

1. Iperparatiroidismo
primitivo
Prof Francesco Lippi
Scuola di Endocrinologia di Pisa
Clinica Universo Salute
Corso di aggiornamento per Medici di Medicina Generale
Clinica Universo Salute, Pisa 19 settembre 2015

2. Paratiroidi
Cenni di anatomia
Ghiandole endocrine poste in prossimità
della tiroide. In genere sono quattro, due
superiori (o interne), situate dietro alla
tiroide, e due inferiori (o esterne).
In alcuni casi, si possono trovare anche
altre ghiandole paratiroidee (paratiroidi
ectopiche) in altre regioni del collo, o nel
mediastino.
Le paratiroidi sono di forma ovale e hanno
dimensioni molto piccole; hanno una
struttura tipica delle ghiandole endocrine:
nidi o cordoni (questi ultimi più
rappresentati) di cellule solide e sono
sempre ben delimitate da una lamina
connettivale molto vascolarizzata

3. Paratiroidi
Funzione
La funzione è la secrezione del paratotmone (PTH), importante
regolatore del livello del calcio.
Il paratormone, assieme alla calcitonina prodotta dalle cellule
parafollicolari della tiroide ed alla vitaminaD3, concorre al
conseguimento dell'omeostasi del calcio nel sangue.

4. Paratiroidi
Fisiologia
La secrezione di PTH è controllata con un meccanismo
di feed-back negativo dalla concentrazione di calcio ionizzato
presente nei liquidi extracellulari.
Le paratiroidi sono sensibili anche alle minime oscillazioni
dei valori di calcio ionizzato e mantengono costantemente
nella norma i livelli della calcemia mediante la secrezione di
PTH.
Piccole variazioni della concentrazione di calcio ionizzato
causano importanti modificazioni della secrezione di PTH.

5. Paratiroidi
Ruolo del PTH
Il PTH regola in modo fine la calcemia che,
altrimenti, sarebbe soggetta alle brusche variazioni
legate all’introduzione intermittente di calcio con
l’alimentazione (feed-back negativo).
Agisce direttamente sull’osso provocandone il
riassorbimento (attraverso la stimolazione di fattori
attivanti gli osteoclasti, quale l’IL-6 liberata dagli
osteoblasti) con successiva immissione di sali di calcio
nel liquido extracellulare.
Agisce direttamente sul rene aumentando l’escrezione
del fosfato e il riassorbimento del calcio a livello del
tubulo contorto distale.
Mentre la risposta renale al PTH è più rapida, quella
ossea è tipicamente molto più lenta, probabilmente a
causa di una cascata di eventi più complessa.
L’ormone attivo agisce poi sull’intestino stimolando
l’attività di una proteina legante il calcio e facilitando
il trasporto del calcio dal lume intestinale al torrente
circolatorio.

6. Fattori interferenti sull’incidenza di
iperparatiroidismo primitivo
Deficit di vitamina D
Uno stato di ipovitaminsiD3 può far sottostimare la prevalenza di
IP, poiché nei pazienti affetti la calcemia può essere normale.
D’altra parte, il deficit di vitamina D può essere associato a casi più
severi di IP (adenomi di maggiori dimensioni, ipofosforemia
marcata, grave osteoporosi) con quadri clinici chiaramente
sintomatici
Inoltre, è da sottolineare che ridotti livelli di 25-idrossi-vitamina D3
e di 1,25- diidrossi-vitamina D3 inducono un’iperplasia delle
paratiroidi, determinando in soggetti geneticamente “predisposti”,
lo sviluppo di un iperparatiroidismo terziario.

7. Iperparatiroidismo
L'iperparatiroidismo primario deriva da un'iperfunzione
delle stesse ghiandole paratiroidee, in conseguenza di un
adenoma, di una iperplasia o, raramente, di un carcinoma.
Tale forma di iperparatiroidismo può presentarsi anche in
corso di neoplasia endocrina multipla (MEN), in particolare
nel tipo 1, causata da una mutazione del gene MENIN, o nel
tipo 2a, dovuto a mutazione del proto-oncogene c-RET. Altri
geni coinvolti nella patogenesi della neoplasia paratiroidea
sono HRPT2 e CASR.

8. Iperparatiroidismo
L'iperparatiroidismo secondario è una condizione in cui la secrezione di
paratormone da parte delle paratiroidi è appropriata ma caratterizzata da
una resistenza periferica all'azione del paratormone stesso.
La resistenza al PTH comporta una condizione di ipocalcemia e una
conseguente iperplasia reattiva delle ghiandole.
Tra le cause sono annoverate l'insufficienza renale cronica, la carenza di
vitamianD, la sindrome da malassorbimento (dovuta, ad esempio, a
interventi di bypass intestinale), lo pseudoiperparatiroidismo per difetto di
risposta nel recettore del PTH e terapia cronica con litio.
Nella carenza di vitamina D si riduce l'assorbimento del calcio dal lume
intestinale e ne consegue ipocalcemia e aumento della secrezione di PTH.
Nella malattia renale cronica il disordine è dovuto all'incapacità del rene di
convertire la vitamina D nella sua forma attiva, il 1,25-
diidrossicolecalciferolo; la conseguenza ossea di questa forma di
iperparatiroidismo è la osteodistrofia renale.

9. Iperparatiroidismo
L'iperparatiroidismo terziario può essere osservato
in pazienti con iperparatiroidismo secondario cronico
di lunga data.
Quest'ultima condizione può portare a una iperplasiaa
secondaria delle paratiroidi con perdita della capacità
di regolazione basata sulla calcemia e
autonomizzazione. Si ritrova classicamente in
pazienti con insufficienza renale cronica.

10. Iperparatiroidismo primitivo
L’iperparatiroidismo primitivo è una patologia
causata da un’eccessiva secrezione di
paratormone (PTH) da parte di una o più paratiroidi
con conseguente alterazione del metabolismo
fosofcalcico.
L’aspetto biochimico caratteristico è l’associazione
di ipercalcemia e livelli plasmatici di PTH
inappropriatamente elevati

11. Iperparatiroidismo primitivo
Sintomatologia
Tende a presentarsi come uno stato asintomatico in
cui non sono presenti segni e sintomi tipicamente
associati all’ipercalcemia (litiasi renale, evidenti
malattie ossee o specifiche disfunzioni
neuromuscolari)

12. Iperparatiroidismo primitivo
Epidemiologia
L’iperparatiroidismo primitivo è una malattia endocrina
comune nei paesi in cui lo screening laboratoristico di massa è
diventato di routine e l’ipercalcemia è quindi rapidamente
diagnosticata: negli Stati Uniti, l’introduzione di
uno screening biochimico serico risale agli inizi degli anni
’70.
In Italia è considerato il 3° disordine endocrino dopo il diabete
mellito e le tireopatie.
La malattia può insorgere a qualunque età (ma è rara prima dei
50 anni ed è più diffusa nel sesso femminile (F:M = 3:1).

13. Iperparatiroidismo primitivo
Epidemiologia
Inoltre, il lieve incremento dei valori della calcemia che si
verifica subito dopo la menopausa, tende a far aumentare
le diagnosi di IP, svelando anche le forme molto lievi.
Questo fenomeno spiega, almeno in parte, il rapporto di
1:5 nell’incidenza di malattia tra uomini e donne di età
superiore a 55 anni.
Nell’esperienza della Mayo Clinic l’incidenza annuale
dell’iperparatiroidismo è di 4,0 casi per 100.000 abitanti.
La prevalenza nella popolazione generale è stimata intorno
a 3/1000 ed aumenta con l’età in entrambi i sessi.

14. Iperparatiroidismo primitivo
Fisiopatologia
Mentre la risposta renale al PTH è più rapida, quella ossea è
tipicamente molto più lenta, probabilmente a causa di una
cascata di eventi più complessa.
Il PTH aumenta, con meccanismo indiretto, il riassorbimento
di calcio introdotto con gli alimenti: infatti, stimola la 25-
idrossi-vitamina-D-1-alfa idrossilasi a livello renale. Questo
enzima agisce su un precursore debolmente attivo del
colecalciferolo (25-idrossi-vitamina-D3, calcifediolo) dando
origine alla forma attiva, l’1,25-diidrossi-vitamina D3
(calcitriolo).
L’ormone attivo agisce poi sull’intestino stimolando l’attività
di una proteina legante il calcio e facilitando il trasporto del
calcio dal lume intestinale al torrente circolatorio.

15. Iperparatiroidismo primitivo
Fisiopatologia
L’azione combinata del PTH su rene, osso e intestino aumenta
il flusso del calcio verso il liquido extracellulare e difende
l’organismo dall’ipocalcemia.
La cellula paratiroidea è unica nella sua capacità di avvertire e
rispondere alle modificazioni delle concentrazioni ambientali
del calcio. Il recettore extracellulare sensibile al calcio
localizzato sulla superficie delle cellule paratiroidee, e
responsabile della trasduzione del segnale, è stato
recentemente clonato. L’aumento del calcio extracellulare
inibisce la secrezione di PTH e la crescita delle cellule
paratiroidee, riduce la 1 alfa-idrossilazione renale della 25-
idrossi-vitamina D3 e stimola la secrezione di calcitonina da
parte delle cellule C della tiroide

16. Iperparatiroidismo primitivo
Patologia e Fisiopatologia
• L’IP è sostenuto nell’80-85% dei casi da un adenoma singolo
(80-85%), nel 10% da un’iperplasia diffusa, 5% da adenomi
multipli e in non più dello 0,5-1% dei pazienti da un
carcinoma paratiroideo: il sospetto di malignità sorge in
presenza di una sintomatologia clinica importante e di valori
molto elevati di calcemia e PTH serico.
• La malattia può presentarsi prevalentemente in forma
sporadica e solo nel 2-3% dei casi in forma familiare
soprattutto nell’ambito delle Neoplasie Endocrine Multiple
(MEN) tipo I o IIa, in cui l’età media di comparsa della
malattia (20-25 anni) è significativamente inferiore rispetto a
quella delle forme sporadiche (50-55anni).

17. Iperparatirodismo primitivo
DIAGNOSI E CLINICA
Classicamente definito, sulla base della tipica associazione di sintomi, come la
malattia degli “stones” (calcoli renali), “groans” (dolori addominali), “bones”
(malattia scheletrica) e “moans” (disturbi psichiatrici), l’IP ha oggi
radicalmente mutato il proprio profilo clinico: circa l’80% dei pazienti con IP
sono asintomatici e segni e sintomi quando presenti, sono più la conseguenza di
una prolungata ipercalcemia che di elevati livelli di PTH.
Un aumento della calcemia comporta astenia, debolezza, depressione, polidipsia e
poliuria, nicturia, stipsi e affaticabilità neuromuscolare, ma questo quadro
sintomatologico è raro, poiché nella maggior parte dei pazienti si verifica solo
una lieve ipercalcemia.
In casi di ipercalemia grave la sintomatologia rappresenta un motivo di urgenza
medica per la comparsa di disturbi neurovegetativi fino al coma.

18. Infatti, dati di letteratura confermano che la frequenza
della nefrolitiasi è scesa dal 57% al 19%, quella
delle manifestazioni scheletriche radiologicamente
evidenti dal 23 al 2% (la radiografia dello scheletro
non viene richiesta di routine né raccomandata nel
follow up).
La classica malattia neuromuscolare è
sostanzialmente scomparsa e altre storiche
descrizioni, quali pancreatite e ulcera peptica sono
talmente rare da non poter descrive alcun trend di
incidenza.
Iperparatirodismo primitivo

19. Iperparatiroidismo primitivo
DIAGNOSI
La diagnosi di IP si basa sul riscontro di
ipercalcemia persistente associata a valori di PTH
elevati o inappropriatamente ai limiti superiori della
norma: un valore di PTH nella metà superiore del
range di riferimento, in presenza di elevati livelli di
calcemia, è altamente suggestivo per
iperparatiroidismo primitivo.

20. Iperparatiroidismo primitivo
Una franca ipercalciuria (definita come
escrezione urinaria totale del calcio nelle 24 h
>250 mg nelle donne o >300 mg nei maschi) si
presenta nel 35-40% dei pazienti con IP.
In questi pazienti c’è maggior rischio di
sviluppare litiasi renale.
Si parla invece di nefocalcinosi in caso di
deposito di sali di calcio (fosfato di calcio,
ossalato di calcio etc.) nel parenchima renale.

21. Iperparatiroidismo primitivo
Il PTH ha un’azione catabolica sull’osso corticale e
anabolica sull’osso spongioso; pertanto, nell’IP l’osso
corticale è il sito prevalentemente interessato, mentre l’osso
spongioso viene relativamente risparmiato.
La densitometria ossea (DEXA) è una metodica di
fondamentale importanza. I valori densitometrici in genere si
presentano alterati a livello del terzo distale del radio
(prevalentemente osso corticale), minimamente ridotti a livello
del rachide lombare (prevalentemente osso spongioso) e
mediamente alterati a livello femorale (con percentuale
intermedia di osso corticale e spongioso).

22. Iperparatiroidismo primitivo
DIAGNOSI
Lo studio di immagine del paziente iperparatiroideo inizia
generalmente con l’ecografia della regione cervicale. Nella
maggior parte dei casi l’adenoma paratiroideo si caratterizza
come una formazione ipoecogena, grossolanamente ovalare,
clivata dal parenchima tiroideo.
La sensibilità della metodica, aumentata negli ultimi anni grazie
alle sonde a elevata frequenza (10-13 MHz), si colloca tra il 67%
e l’87%. La specificità dell’US varia dal 95 al 100%
Lo studio color Doppler fornisce utili informazioni ai fini di una
corretta diagnosi differenziale: la lesione paratiroidea si
caratterizza in genere per un evidente ilo vascolare, e viceversa
non presenta la captazione di colore periferica frequente in molti
noduli tiroidei

23. Immgine ecografica dell’adenoma

24. Iperparatiroidismo primitivo
Dopo la ecografia la scintigrafia
paratiroidea rappresenta un metodo di
localizzazione importante ai fini
terapeutici.
Nell’ambito della scintigrafia
paratiroidea, è stata introdotta, negli anni
’90, la tecnica a doppia fase (dual-phase)
e singolo tracciante con il 99m Tc
-sestamibi (MIBI). Questa tecnica si basa
sul fatto che il picco di accumulo del 99m
Tc-sestamibi a livello sia della tiroide che
delle paratiroidi avviene nei primi minuti
dopo l’iniezione dell’indicatore;
successivamente il wash-out del MIBI
avviene più rapidamente dalla tiroide
rispetto alle paratiroidi. In questo modo,
l’immagine MIBI precoce sarà “mista”
(tiroidea e paratiroidea), mentre
nell’immagine tardiva, almeno
teoricamente, si osserverà persistenza
dell’indicatore solo a livello delle
paratiroidi.

25. Iperparatiroidismo primitivo
Immagini
Right inferior parathyroid gland
Mediastnal parathyroid gland

26. Iperparatiroidismo primitivo
TERAPIA
La chirurgia minimamente invasiva e il
dosaggio rapido del PTH intraoperatorio è
il trattamento di scelta dell’IP quando la
diagnosi di localizzazione è certa o molto
sospetta.